中西医治疗原发性血小板增多症现况

田芮萍 秦 兰

1 新疆医科大学第四临床医学院，新疆乌鲁木齐市 830000； 2 新疆医科大学附属中医医院血液科

原发性血小板增多症(Essential Thrombocytosis，ET)为造血干细胞克隆性疾病，多见于中老年人，常见发病年龄54～73岁，发病率为(1.1～2.0)/10万，且随年龄增长而逐渐升高[1]。该病早期无特异临床症状，后期主要以出血和血栓形成等并发症为主，常导致高死亡率和致残率，对患者心理、经济和生活质量等方面带来严重影响。目前，单一西医或中医治疗均有各自优势，但如何将ET患者血小板控制在“安全范围”是当前研究的热点。近年来，随着精准医疗的不断深入，新型药物及中西医结合治疗在提高药物利用度、增强患者耐受性、预防并发症等方面有新的突破。本文就中西医治疗的现况进行综述，以期能为临床服务。

1 西医治疗

ET自然病程进展较缓慢，整体生存率较高，对生存时间无明显影响，目前主要依据患者血栓国际预后积分(IPSET-thrombosis)风险分组来制定治疗方案。对于低危无症状者无须治疗，中低危有症状及高危者需积极治疗[2]。当前，西医治疗主要包括一线治疗和二线治疗两种方案。一线治疗以羟基脲和α干扰素为主，ORR 97.9%[3]，临床效果良好。二线治疗药物较多，尚缺乏大量的临床数据统计。

1.1 羟基脲 羟基脲起效快，疗效确切，是ET的常规一线治疗药物，可通过抑制核糖核苷还原酶来减缓DNA合成和修复，导致非选择性骨髓抑制。其起始剂量为15～20mg/(kg·d)，达目标值后可逐渐减量至最小维持剂量5～10mg/(kg·d)[2]。虽然羟基脲有效率95.8%[4]，但在减量过程中和停药后ET复发率较高，同时临床中约20%的患者常因羟基脲不耐受或耐药而被迫更改其他治疗方案，同时有研究显示长期使用羟基脲有潜在诱发第二恶性肿瘤的风险[5]，这使其临床运用有一定的局限性。在羟基脲治疗ET过程中如何降低耐药率，降低减量后复发率，提高患者耐受性是临床研究的重大挑战。

1.2 α干扰素 相对于羟基脲而言，α干扰素有较高的血液学和分子生物学反应率，并与良好的预后相关。在ET治疗中α干扰素可通过降低突变基因负荷、调节免疫、抑制端粒酶活性等方式发挥生物学作用[6]，但因给药方式不便和高类流感样不良反应等问题，常导致高停药率，限制了其在临床的应用。目前，临床常用的新型聚乙二醇α干扰素(PEG-IFN)有着良好的耐受性及高血液学反应率(86%)[7]，常作为年轻及妊娠期妇女的首选药物[8]，一般在3～12个月之间患者的症状负担及血小板计数有明显改善[9]。Gu W[7]、Desterro[10]发现PEG-IFN可诱导骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative Neoplasms，MPN)患者深度分子缓解和骨髓改变正常化，在部分患者中，这种影响可在治疗停止数年后仍能保持。这为MPN的治愈提供临床可能性，但目前对于PEG-IFN的使用疗程和具体的靶向基因尚不明确，仍需更多的临床和分子生物学数据分析。

1.3 阿那格雷 是一种口服咪唑喹唑啉化合物，可通过选择性抑制巨核细胞的成熟而降低血小板[11]，这可能与抑制巨核生成和血小板形成相关的基因有关[12]。因阿那格雷不影响DNA、RNA的合成及巨核细胞增殖分裂，无潜在致癌性，一直被认为是较理想的二线治疗药物。但因其可降低cAMP磷酸酶活性，抑制血小板凝集[11]，出血事件发生率较高，同时还能抑制环磷腺苷磷酸二酯酶3(PDE3)活性，有正性肌力作用，存在心血管安全性的潜在担忧，临床运用受到限制。Kwiatkowski等[13]首次对阿那格雷和羟基脲治疗中肾毒性进行大规模(n=310)的分析显示阿那格雷治疗6个月后eGFR中值下降，而羟基脲无明显变化，说明阿那格雷引起肾功能恶化的风险更高，具体的病理原因尚不明确。虽然在临床工作中，阿那格雷的有效率可达83.0%[14]，但如何降低不良反应成为治疗难点。

1.4 白消安、双溴丙哌嗪和32P 白消安、双溴丙哌嗪属于细胞毒类药物，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使其失去生理活性，而抑制癌细胞的分裂。32P是骨髓增殖性疾病骨髓抑制治疗的首选放射性同位素[15]，通过聚集在病变部位产生电离辐射生物学效应，达到抑制或破坏病变组织的目的。这三种药物具有广谱抗癌作用，有效率高，但选择性差，且与白血病转化和第二肿瘤的高风险相关，常被作为一线初次治疗ET失败的二线治疗药物[16]。Rossella Renso等[17]首次对中位年龄79岁的羟基脲不耐受或耐药的ET患者长期使用低剂量白消安治疗的回顾性研究发现，以起始低剂量(4～6mg/周)获得CHR后逐步减量至所需最小剂量(2mg/周～2mg/月)，其中有92.3%的患者获得CHR，75%的患者因出现可逆性血液学毒性反应最终停药。爱尔兰一项对24年中接受32P治疗的MPN患者回顾性分析发现，缓解率为90%，整个过程中没有观察到血栓形成、骨髓纤维化或急性白血病病例[18]，32P可作为老年ET患者一种安全有效的二线治疗方案。

1.5 JAK抑制剂 近年来，随着分子生物学基因水平的深入研究，ET的发病机制与JAK基因突变密切相关。临床JAK抑制剂主要运用于MF治疗，有少数运用于对一线治疗不耐受或耐药ET的二线治疗，其中最具有代表性的是Ruxolitinib和Flonoltinib Maleate。Ruxolitinib起始剂量为10mg，2次/d，每4周增量1次，10mg/次，最大剂量为25mg，2次/d，有效缓解率为43%[3]。相对于一线治疗，Ruxolitinib能显著改善患者症状，提高生活质量，但在控制血小板计数上并未体现出明显优势[19]。Flonoltinib Maleate 是一种高效、高选择性的JAK2抑制剂，对JAK2的选择性比JAK1和JAK3高650～900倍[20]，可显著降低肿瘤负担，抑制疾病进展，效果优于或与Ruxolitinib相当。此外，在肿瘤组织中FM的药物暴露量高于血浆，具有良好的药代动力学/药效学(PK/PD)特性和低毒性[20]。但该药尚未临床使用，仅应用于动物试验中。

1.6 Imetelstat 作为一种端粒酶抑制剂，作用机制尚不明确，可能是通过对抑制人端粒酶逆转录酶(hTERT)水平而发挥作用[21]。一项Imetelstat Ⅱ期研究中89%患者有完全的血液学反应，94%有临床血液学反应，88%在治疗3个月后JAK2 V617F突变等位基因负担降低了50%，突变体MPL和CALR等位基因负荷也降低15%～66%[22]。Tefferi等[23]也获得类似的结果，但超过70%的患者出现了疲劳、腹泻和恶心等不良反应。因此，Imetelstat临床运用尚存在争议。

1.7 Boomedemstat 是赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)抑制剂，主要是通过抑制祖细胞向巨核细胞的转化而减少血小板生成，同时可降低脾大、炎症细胞因子、突变细胞负担，起始剂量为0.6mg/(kg·d)，直到达至目标血小板计数(200～400)×109/L[19]。一项Ⅱ期临床研究中，30名对一线治疗耐药的ET患者，使用超过6周的观察中，有92%(24/26)的患者血小板计数下降，81%(21/26)的患者血小板计数≤400×109/L，81%实现了外周血小板计数完全缓解，没有疾病进展的证据，最常见的不良反应是嗅觉障碍(40%)、疲劳、血小板减少、便秘和腹泻(各17%)[24]。目前该药还处于Ⅱb期研究中。

2 中医学治疗

传统医学中尚无ET记载，根据其临床表现主要归属于“血证”“血瘀”“血积”“髓瘤”等范畴，对其也无统一认识。周永明教授[25]认为ET病情迁延难愈，瘀毒之邪久留骨髓，肝木积热贯穿疾病全程，治疗当围绕肝木之性而泻肝清热。裴正学教授[26]提出本病病变在骨髓，病机以正气亏虚为本，以瘀毒互结为标，治疗上应以“扶正固本”为主，适时攻邪，各尽其妙，以自拟“兰州方”为基础加减，临床疗效显著。甘欣锦教授[27]把ET归属于眩晕症，主张从毒、肿、瘀入手，以清热解毒贯穿治疗始终。张建平教授[28]从毒论治，认为毒在该病形成中占有主导地位，治疗上当整体观察，辨证论治，既成毒者从毒化之，未成毒者需先防之，以祛毒活血化瘀为总则。蒋楠等[29]通过疾病所处的不同阶段采用“态靶因果”策略，将ET进行分期分型证治，每阶段所用方药及治法均不同。杨二鹏等[30]研究显示柴丹泻血方有抑制JAK-STAT通路、抑制巨核系增殖、防治血栓形成的作用。刘奎等[31]发现雄黄可通过作用于JAK2/STAT信号通路,达到抑制骨髓增殖性肿瘤HEL细胞增殖的作用。故在传统医学理论基础上，从多角度出发制定个体化施治方案，有重大的临床意义。

3 中西医结合治疗

ET病程较长，一线治疗有效率较高，规范治疗预后良好，但长期用药副作用明显，患者依从性降低，临床运用有一定局限性，因此在保证药物疗效前提下最大限度减轻治疗所带来的不良反应，提高患者耐受度，是目前亟需解决的问题。黄志惠等[32]发现解毒活血汤联合羟基脲治疗ET在控制血小板计数及中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)方面明显由于羟基脲单药治疗，血栓形成率更低。肖红等[33]运用理气行滞活血化瘀方剂联合干扰素治疗JAK2V617F阳性ET患者发现，联合用药在提升治疗有效率的同时还能有效缩短病程，减少不良反应，提高患者耐受度。孙国芳等[34]将活血化瘀解毒方联合IFN-α用于ET治疗中，能显著提升血小板最大聚集率，有效改善血小板聚集功能，总有效率为90.63%(29/32)。可见，充分发挥中医药优势联合一线治疗不仅可以提高药物疗效，减轻不良反应，在预防并发症方面有一定的优势。目前，中药联合二线治疗药物尚缺乏相关临床研究数据。

4 小结

ET西医治疗以降低细胞负荷，预防并发症，减少疾病向骨髓衰竭和白血病方向进展为主，一线治疗有效率较高，二线治疗临床运用有局限性。中医治疗根据临床辨证，主要是从“泻肝清热”“护正固本”“祛毒化瘀”为法，制定个体化施治方案。中西医结合治疗不仅能增效减毒，改善临床症状，而且能增强患者耐受度，降低复发率，预防并发症，临床治疗前景广阔。在未来，中西医结合治疗可进一步深入研究有效方剂在协同西医治疗的作用机制，为提高治愈率提供理论依据；建立ET中医辨证理论大数据库，整理总结不同证型辨证分析，进一步为临床中西医结合治疗服务；制定阶段性治疗目标，提高患者依从性，改变疾病预后。