柴胡疏肝散合左金丸治疗胃食管反流病肝胃郁热证的研究进展

俞金玲,黄婉娜,蔡铭瑶,吕 哲

(广西中医药大学,广西 南宁 530200)

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)指因胃和十二指肠中的内容物反流进入食管引起不适症状的疾病[1],根据有无器质性病变可分为反流性食管炎(RE)和非糜烂性反流病(NERD)两大类型。反酸和胃灼热是其特征性症状,常伴随嗳气、胸骨后疼痛、上腹部胀痛等次要症状,同时可能出现哮喘、慢性咽炎等食管外症状,病程继续进展还可出现Barrett食管(BE)、食管狭窄及消化道出血等较严重并发症[2]。GERD发病率逐年上升,中国居民的患病率为2.5%～8.7%[3],患者反复就医,严重影响其生活质量,加重了其经济负担。西医治疗该病以抑制胃酸分泌、保护胃黏膜和促进胃肠动力为主[4],常用药物质子泵抑制剂(PPI)虽然起效快,但远期疗效差,停药后易出现症状复发[5]。中医药治疗GERD具有较为显著的疗效,且不良反应少[6],其中柴胡疏肝散合左金丸是治疗胃食管反流病的常用方。

1 病因病机研究

根据《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[2],GERD的中医病名为“吐酸”及“食管瘅”,其病位主要在食管、胃,同时涉及肺、脾、肝、肾[7-8]。研究发现,GERD的诱发因素有饮食不节、情志不畅、胆道疾病、劳累、药物及季节变化等,其中精神心理因素(如抑郁、焦虑等)可进一步影响患者生活质量[9-10]。肝胃郁热证在临床较为常见,患者多有情志不畅表现。肝胃郁热证的基本病机为气机运行失常,逆行于上,胃失和降。肝失条达,气机逆乱,导致气机阻滞,肝胃失和,日久郁而化热,横逆犯胃,致胃气失于和降而作酸,从而导致肝胃郁热。

1.1 中医古籍研究 中医古籍中有诸多关于吐酸的记载。《症因脉治》曰:“呕吐酸水之因,恼怒忧郁伤肝胆之气……停积于胃,遂成酸水浸淫之患矣。”[11]提出情志失调为导致GERD发病的主要病因之一。结合《素问·至真要大论》中“诸呕吐酸,暴注下迫,皆属于热”[12]及《寿世保元》中“夫酸者,肝木之味也。由火盛制金,不能平木,则肝木自甚,故为酸也”[13],可知导致吐酸的病因是火、热。肝主情志,可调节情绪变化,情志失调可致肝郁气滞,日久则化生火热,而肝在味为酸,火旺致肝火侵犯脾胃引起脾胃之气的升降运动失调,则酸水自生,发为吐酸。《素问·举痛论》云“百病生于气也”,气机运行有序是保持机体盛壮的关键,气机的升降出入失于调节则可引起疾病的发生发展。肝主疏泄,影响机体气机运行,协调脾胃之气的升清降浊,如肝失条达,可致脾胃气机的升降受阻,气逆循食管而上,出现反酸、嗳气等不适症状。综上,GERD肝胃郁热证的病因为情志失调,使肝失于条达,影响气机运行,气机运行不畅积滞于内,化热化火而为病。

1.2 现代医家研究 现代医家在古代医家的基础上,提出了诸多关于胃食管反流病的见解。朱生樑教授认为,GERD与肝、胆、脾、肺有密切联系,其病因多为情志失调、饮食不节、脾胃虚弱等使气机运行不畅,脾升胃降功能失调,肝胆疏泄功能失常,治疗时应在疏肝理气、和胃降逆的基础上,辨证分型,一证一方对症治疗[14]。刘大铭等[7]认为,GERD发病多与情志及饮食有关,肝胃郁热证初期以肝气犯胃多见,继而出现肝胃郁热,病程继续发展可导致痰瘀互结或胃阴不足,胃失和降、胃气上逆是其基本病机,治疗的关键在于和胃降逆,辅以疏肝健脾、降逆制酸、通阳散滞、养阴活血化痰,同时需要注重调畅情志。张声生教授以“气机失调、胃失和降”为关键病机,认为治疗该病时应在注重平衡中焦升降,顺应“胃以降为顺”生理特点的基础上,根据病证给予宣降肺气、健脾升清、疏肝泄热、通腑泄浊等调和各脏腑功能之法[15]。刘启泉教授主张“病下辨证”,即在辨病的基础上辨证,治疗时在理气和胃降逆的基础上,辅以升阳利气、化湿行脾、疏肝泄热、补脾助运[16]。近年亦有研究发现,GERD患者常伴有明显焦虑抑郁状态,由此认为GERD与情志状态有较为密切的相关性[17]。可见,GERD的发病与情志密切相关,临床诊疗时需注重对情志的调节,肝主情志,肝气郁结日久化热发为该病,治疗时应在以和胃降逆为基本治则的基础上,着重疏肝泄热。

2 柴胡疏肝散合左金丸方药分析

GERD肝胃郁热证的中医诊断参照《胃食管反流病中医诊疗共识意见》中的诊断标准,反酸、胃灼热为其主要临床表现,多伴嗳气、胃灼痛、脘腹胀满、易恼、口苦等症,舌质红、苔黄,脉弦[2]。对于GERD肝胃郁热证的治疗,以疏肝解郁为重点,辅以清热和胃止痛。柴胡疏肝散出自《景岳全书》[18],功效为疏肝行气、活血止痛,主要用于治疗肝气郁滞不行引起的嗳气、反酸、胃脘疼痛、胁下疼痛等症状。左金丸出自《丹溪心法》,功效为清泻肝火、降逆止呕,主要用于治疗胃脘胀痛、嗳气、反酸、胃灼热等肝火犯胃所致症状[19]。合方中,柴胡、香附入肝经,味辛善发散,可疏解肝气以开郁气,调畅气机以止痛;吴茱萸降逆止呕,兼以疏肝;川芎活血止痛、行气开郁。以上四药合用,可增强疏肝解郁之功。黄连清泻肝胃之火,白芍平肝止痛,橘皮、枳壳通行全身气机、调中化滞,甘草调和全方药性。两方配伍,行疏肝解郁、清热和胃止痛之功,主治肝胃郁热证疾病,亦适合应用于GERD肝胃郁热证的治疗。

3 柴胡疏肝散合左金丸药理作用研究

现代研究表明,柴胡疏肝散具有调节抑郁情绪、促进胃肠道运动及加速胃排空的作用,从而改善嗳气、反酸、腹痛及腹胀等症状[20]。柴胡所含成分柴胡皂苷、香附的主要成分α-香附酮及白芍均有抗抑郁、抗炎及镇痛的作用[21-23]。枳壳中挥发油类和黄酮类物质可刺激胃肠道平滑肌,加强胃肠蠕动[24],麸炒枳实可明显增强食管下括约肌收缩力[25]。陈皮具有双向调节肠道平滑肌运动的作用,可在约束胃肠道蠕动的同时,激发胃肠道运动[26]。左金丸具有抑制胃酸分泌、增强食管抗反流屏障能力、保护胃黏膜、抗炎止痛等作用[27-29],其中黄连可抑菌、抑制胃酸分泌[30],吴茱萸中的吴茱萸次碱可抗炎、止痛、保护胃肠黏膜[31-32]。柴胡疏肝散与左金丸联合运用,可调节情绪、抗炎止痛、增加胃肠动力、抑制胃酸分泌及保护胃黏膜,从而改善GERD患者因反流所致的不适症状,达到治疗目的。

4 柴胡疏肝散合左金丸实验及临床研究

动物实验表明,柴胡疏肝散可通过抑制大鼠体内增强结合蛋白同源蛋白(CHOP)和Caspase-12的表达,延缓大鼠海马细胞的凋亡过程,从而缓解大鼠的抑郁状态[33];彭雷等[34]通过大鼠实验证明,柴胡疏肝散可调控胃肠道平滑肌细胞内肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的表达,有效调节大鼠胃肠运动功能,从而改善其胃肠功能紊乱。尹抗抗等[35]发现,左金丸可抑制胃酸分泌及升高血清中前列腺素E2(PGE2)含量,从而起到保护大鼠胃黏膜的作用。王强松等[36]通过小鼠实验证实了左金丸可有效调节5-羟色胺(5-HT)能神经元的活性,从而发挥抗抑郁作用。程垠哲[17]通过临床观察发现,在运用西药常规治疗的基础上联合柴胡疏肝散治疗GERD,可取得更为显著的效果,同时可改善患者抑郁、焦虑情绪。临床研究证明,柴胡疏肝散合左金丸联合西药治疗GERD可促进食管黏膜愈合,在改善临床症状方面可取得较单用西药更为突出的效果[37-38]。由上可知,柴胡疏肝散合左金丸可调节动物及患者的抑郁、焦虑状态,保护胃黏膜,从而改善GERD症状,且其疗效比单用西药治疗更为显著。

5 总结与展望

本文通过对GERD的古今研究及对柴胡疏肝散合左金丸的方解、药理学研究、临床研究、实验研究进行综述发现,柴胡疏肝散合左金丸治疗GERD肝胃郁热证疗效优于西药治疗,且其作用机制与现代医学治疗GERD的原则相契合,可在临床推广应用发挥其优势。目前柴胡疏肝散合左金丸治疗GERD的作用靶点及机制尚不明确,仍需更深入地开展动物实验研究,探究其作用机制,同时增加临床观察的样本量及观察指标,为柴胡疏肝散合左金丸的临床研究提供更高等级的循证依据,推动二者在临床的应用推广。