针灸推拿调治糖耐量异常的研究进展

朱兰 综述 黄锦军，杨宇，吴坤荣 审校

1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530000

糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)的患病率已显著高于糖尿病，是发展成糖尿病的一个危险阶段，且会引发心血管疾病。因此，需要及早干预。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是IGT 的一大特征，并且是可逆的[1]。研究发现针刺能降脂减重、改善IR、防止IGT向糖尿病转化[2-5]。大量研究表明推拿能够收缩腹部肌肉，加快胃肠蠕动，增加能量消耗，调整糖脂代谢紊乱，改善IR，降低糖尿病风险，比单纯应用药物的效果更好[6-7]。有研究提出机体处于IGT 状态时，已有炎症反应存在[8]。近年来的许多研究发现调治IGT 与减轻机体糖脂毒性、抑制慢性炎性反应联系密切。

1 针刺调控脂肪因子及传导通路，改善IR

脂联素(adiponectin，ADPN)是一种由脂肪细胞分泌的能提高胰岛素敏感性、改善血糖水平的因子[9]。针刺对ADPN 具有保护作用，能降血脂，调节糖耐量[10]。一些研究表明针刺改善IR 的机制可能是调节ADPN分泌水平[11-13]。大量研究表明胰岛素抵抗与磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B 通路(PI3K/AKT)和有丝分裂激活蛋白激酶细胞外信号调节激酶途径(MAPK/ERK)关系密切。实验结果显示针刺改善IR 与上调PI3K-AKT 信号通路及防止MAPK/ERK 通路异常强化相关[14-15]。MAPK 途径中存在着p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，能够调节 TNF-α、IL-6 分泌水平。研究表明电针可下调p38MAPK 蛋白表达的水平，抑制TNF-α、IL-6 因子，改善炎性反应，促进胰岛素发挥效应[16]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)参与全身能量及代谢调节。AMPK 激活后可调控其下游因子乙酰辅酶A 羧化酶(ACC)促进脂肪酸氧化、抑制甘油三酯合成。ACC 又能下调其下游产物丙二酸单酰辅酶A(MCA)从而减少脂肪酸的合成、改善胰岛素抵抗。李知行等[17]的研究验证了电针“丰隆”、“三阴交”正是通过ADPN 调控AMPK/ACC 信号转导通路来改善IR的。PPARγ蛋白主要在脂肪组织中表达，能调节胰岛素细胞间信号传导和脂肪细胞基因表达，增加外周组织对于胰岛素的敏感性从而改善IR。研究发现电针可以调节肝组织AMPK/p38MAPK/PPARγ通路改善IR[18]。还有研究比较了针刺胰俞穴、心俞穴、肾俞穴后，胰俞组更能调节糖耐量减低、改善胰岛素抵抗。其原理是针刺胰俞穴刺激T8神经强化胰腺的神经传导通路兴奋性[19]。

2 艾灸调控炎症因子及糖脂代谢，改善IR

“双固一通”灸法可以降低TNF-α、IL-6炎症因子水平，减轻炎性反应及其对胰岛β细胞的细胞毒作用，改善IR。且量化分析结果表明艾灸15 min 与30 min下调TNF-α、IL-6 含量效果相当[20-21]。研究显示艾灸神阙、足三里能够调节糖脂代谢紊乱，改善胰岛素分泌功能[22]。王丽君[23]的研究结果显示饮食运动疗法基础上联合艾灸干预IGT 患者疗效更显著。另有研究表明针艾结合能更好的降低IGT 患者的血糖血脂，改善IR[24-25]。隔药饼灸脾俞、胃俞和胰俞能降低血糖、血脂水平，改善IR[26]。隔药灸法改善胰岛素抵抗具有最佳艾灸时间，以30 min 效果最显著[27]。HPA轴是调节内分泌的一条重要通路，并与胰岛素抵抗息息相关。俞募配穴灸法可以降低HPA轴兴奋性，改善糖脂代谢，增加胰岛素敏感性，达到改善胰岛素抵抗的中枢调控作用[28]。

现有研究表明针刺可以通过调节脂肪因子ADPN的分泌来改善IR，而ADPN 调控AMPK/ACC 信号通路也能调治IGT，那么针刺是通过刺激ADPN 的分泌还是通过ADPN 调控下游信号通路而产生作用的有待进一步探讨。此外，除ADPN以外的脂肪因子在减轻胰岛素抵抗方面有无显著作用尚不知晓。研究涉及到 PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK/ACC、AMPK/p38MAPK/PPARγ、T8神经等传导通路，针刺可以调控这些通路来调治IGT，但这些通路之间或者上下游通路之间的相关性及相互作用并不清晰。艾灸能够通过降低炎性反应、调节糖脂代谢、调控HPA 通路来改善IR。但艾灸调治IGT的文献量较少，其起效机制的研究也很匮乏。针刺与艾灸的刺激量、时间量化效应、不同的针刺艾灸方法、选穴的数量以及归经等没有做出比较，尚不明确这些因素对调治糖耐量异常疗效的影响。针刺艾灸改善胰岛素抵抗，调治IGT的机制仍需进一步探究。

3 推拿调控相关因子及信号通路，改善IR

研究发现通经调脏推拿法能控制血糖，改善胰岛素抵抗[29-30]。该手法使TNF-α、IL-6表达下降，减轻炎性反应；同时调控骨骼肌SIRT1/PGC-1α(沉默信息调节因子/过氧化物酶体增生物激活受体Y 共活化因子lα)信号通路，改善IR[31]。骨骼肌是重要的糖代谢组织及胰岛素靶器官，与IR 息息相关。目前，骨骼肌SIRT1/PGC-1α 信号通路激活AMPK，进而调控其下游能量代谢相关因子，改善IR 已成为研究热点。张欣[32-33]等的实验结果表明运腹通经推拿法可以提升AMPK，上调SIRT1、PGC-1α蛋白表达水平，增强骨骼肌SIRT1/PGC-lα通路作用，优化其对胰岛素的利用，改善IR。运腹通经推拿法还能强化SIRT1 表达，进而有效调节ADPN，增敏胰岛素，改善IR[34]。另有研究证实指针法(源于通经调脏手法，以腹部、经络为操作重点)也是调控AMPK、Sirt1、PGC-1α信号通路来改善IR的[35]。

运腹降浊推拿法除了可以下调TNF-α、IL-6 外，还降低CRP(C 反应蛋白)含量，进一步抑制机体炎性反应[36]。王朝辉等[37]的研究也证实经穴推拿能显著降低IL-6、TNF-α、CRP 水平。核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)是一种与炎症反应紧密联系的核因子，骨骼肌AMPKα2 能降低NF-κB 基因转录而减轻慢性炎症反应。研究表明推拿可以上调AMPKα2 水平，抑制NF-κB、IL-6的表达水平，缓解糖脂毒性相关的代谢损伤[38]。GLP-1 受体(GLP-1R)是一种 G 蛋白偶联受体，能修复胰岛细胞功能，减轻胰岛素抵抗，其在胰腺组织中分布极高。对2型糖尿病大鼠的实验研究发现摩腹法促使胰腺GLP-1r 高水平表达，且能够降血糖，改善IR，调节糖耐量异常[39]。已有研究提出ADPN 可以降脂降糖，改善胰岛素抵抗[40]。宋柏林等[41]的研究指出推拿能够减重降糖，改善IR，此作用是否通过提升ADPN 水平而实现的有待进一步考证。现有研究已表明推拿能上调脂联素mRNA水平，降低COUP-TF Ⅱ基因水平，COUP-TF Ⅱ基因与胰岛素敏感性呈负相关，由此可强化机体对葡萄糖的消耗，改善IR[42]。与ADPN相同，鸠尾素(irisin)也是一种能促进糖代谢、改善糖耐量异常的因子。经穴推拿促进ADPN分泌以及提高血清irisin浓度，改善胰岛素抵抗的作用优于单纯药物治疗[43]。还有研究发现推拿结合穴位埋线也能上调ADPN、irisin水平。推拿能提升AMPK，上调SIRT1、PGC-1α蛋白，SIRT1 高表达又能调控ADPN，改善糖耐量异常[44]。目前，SIRT1 及其相关基因与蛋白水平的变化已成为研究推拿调治IGT机制的热点，这些因子之间是否存在相互作用有待考究。推拿能够降低机体炎症反应，减轻糖脂毒性损害，改善胰岛素抵抗，与IL-6、TNF-α、CRP、NF-κB等炎症因子关系密切，而AMPKα2 存在对NF-κB、IL-6的上游调节作用，推拿降低IGT 患者的炎性反应是否存在一条完整的通路尚未得到明确。COUP-TF Ⅱ基因低表达能增敏胰岛素，这可能成为调治糖耐量异常的新靶点，但ADPN 与COUP-TF Ⅱ基因是否有协同作用及相应上下游机制研究欠缺。GLP-1R也是糖脂代谢中的重要蛋白，研究已证实推拿能够作用于GLP-1R 来改善胰岛素抵抗，但相关通路尚未进行验证。其次，运腹通经推拿法、通经调脏推拿法均起源于长白山，与当地寒冷的气候特点相适应，手法以温通经络、调整阴阳、补益气血为主。但中医讲究“三因制宜”，因时、因地、因人制宜，此类手法是否存在南北差异及地域限制还有待相关研究进一步完善。选取不同经络及穴位推拿是否存在对炎症因子、蛋白表达的差异，以及推拿量效关系有待深入探索。

4 五禽戏功法改善IR，调治IGT

五禽戏是一种内外兼修、身心并练、调和阴阳、气血、脏腑的推拿功法之一。其在调节糖耐量异常患者的糖脂代谢、降低2 型糖尿病的发生率以及减少糖尿病并发症方面具有不可或缺的医疗保健作用，同时具备安全、简便、经济、易操作的优点[45]。高血糖会导致血液高黏状态，李兴海[46]通过临床研究发现五禽戏锻炼6 个月后，2 型糖尿病患者的全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度、血沉、纤维蛋白原、红细胞聚集指数、细胞间黏附分子及P 选择素的水平均显著降低。说明功法锻炼可改善血液黏稠度，其作用原理是通过调节糖脂代谢来降低血浆大分子含量。张天翔等[47]的实验研究同样证实五禽戏锻炼6个月能显著降低血糖和糖化血红蛋白，改善糖耐量异常。孙红梅等[48]的研究得出结论：五禽戏改善中年男性代谢综合征的微生物学机制可能在于五禽戏能够优化患者肠道菌群及其代谢产物脂多糖、短链脂肪酸、GLP-1等，其实验研究时间也是6个月。有一项研究针对肥胖高中生进行五禽戏中医特色教学，经过规律的五禽戏功法运动后，机体供氧能力得到提升，脂肪供能比增强，进而达到了减重，减脂的效果，并降低血清瘦素，改善胰岛素抵抗[49]。杜敏等[50]选取2 型糖尿病患者100 例，进行为期6 个月的五禽戏功法锻炼，早餐后血糖在干预后1个月开始下降，空腹和睡前血糖在干预后2个月开始下降，糖化血红蛋白在干预后3 个月有明显下降。王燕珍[51]对糖尿病患者分别给予六字诀功法、五禽戏功法、八段锦功法干预，经过3 个月的锻炼后，这三组患者的空腹血糖和果糖胺均较运动前下降。

运动疗法是糖尿病治疗的五驾马车之一。随着人民生活水平的提高、医疗条件的完善，人口老龄化规模越来越大，而中老年人群糖尿病的患病率越来越高，绝大多数患者还合并有高血压、冠心病等心血管疾病，胃肠道功能也日趋退化，这类人群药物治疗的负担极重。而且不适合高强度的运动。五禽戏是一种动静结合、刚柔并济、形神兼练的中低强度有氧运动，对于改善血糖、血脂、血黏稠度作用显著。目前对于五禽戏的研究显示6个月的锻炼就能获得不错的疗效，但其中的作用机制研究甚少，涉及八段锦、太极拳、少林内功、易筋经等调治IGT的相关文献数量也较少，且缺乏这几种不同功法锻炼疗效的对比。

5 展望

通过对近年来针灸推拿调治IGT的文献总结与分析，可以明确针刺、艾灸、推拿手法及五禽戏功法锻炼能显著改善胰岛素抵抗，调治糖耐量异常，降低糖尿病的发生率。但现有的研究对于针刺调节脂肪因子ADPN的挖掘力度尚不足够，未能明确针刺是通过上调ADPN的表达还是通过刺激ADPN调控其下游信号通路来改善糖脂代谢紊乱的，在此过程中，是否存在其他脂肪因子的参与。PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK/ACC、AMPK/p38MAPK/PPARγ、T8 神经等传导通路是针刺调控糖耐量异常的重要通路，那么这些通路的上下游之间以及通路之间有无协同或拮抗作用还未提及。针刺手法、电针频率、艾条尺寸、量化效应、选穴数量、穴位归经等因素对疗效均有影响，针灸改善胰岛素抵抗，调治IGT 的研究还需关注不同的影响因素。

推拿可以减轻机体炎性反应，降低糖脂毒性损害，增强胰岛素敏感性，调治糖耐量异常。SIRT1及其相关因子、GLP-1R蛋白表达水平是目前的研究热点，COUP-TF Ⅱ基因或许是推拿调治糖耐量异常的新靶点，炎症因子IL-6、TNF-α、CRP、NF-κB 的上下游通路可能是研究推拿改善胰岛素抵抗的切入点。目前，研究较多的推拿手法大多起源于长白山，南北方气候差异必然导致不同的疾病特点，所选用的治疗方法应该是有所区别的，才能体现中医“辨证论治”、“三因制宜”的原则，所以将不同类别的手法相比较，对应不同的地域特点是很有研究意义的。推拿穴位、经络、脏腑的选择以及力度、时间等量效关系也会对治疗效果产生影响。

IGT是糖尿病前期，“未病先防，既病防变”的理念与功法锻炼不谋而合，五禽戏功法锻炼是一种中低强度的有氧运动，符合中老年患者的身体耐受力，且习练3 个月就能有效改善糖耐量，6个月疗效更显著，能增强患者习练的信心，无不良反应，依从性高，临床推广较容易。腹部推拿能形成类似肌肉运动的效果，增加能量的消耗，加强胃肠消化功能，调节糖脂代谢紊乱，将腹部推拿手法与五禽戏等推拿功法锻炼相结合能否强化胰岛细胞功能，其作用机制可能是调节脂肪因子分泌水平，还是调节肠道菌群及其相关蛋白、上下游通路，是今后研究糖耐量异常的新方向。其他功法锻炼如八段锦、太极拳、少林内功、易筋经等的相关研究很欠缺，关于这几种不同功法锻炼疗效的相互作用或对比差异也是值得进一步探索的。