从“毒”论治萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变中医药现代研究进展

于浩元，渠 晴，刘冬梅

(1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011)

胃癌具有高度恶性及不良预后，2000年国际癌症研究机构将胃癌前病变及早期癌统一命名为“上皮内瘤变”，其中低级别上皮内瘤变(Low-grade intra- epithelial neoplasia，LGIN)是指其中结构和细胞学异形局限于胃上皮的下半部分，含原轻度、中度异型增生，对LGIN进行正规内镜检查随访并予以及时干预，是防治胃癌的有效手段。目前，西医治疗LGIN缺乏特效方法。现代中医学根据LGIN上腹部胀痛、嗳气泛酸等临床表现，将其归纳为“胃痞病”“胃痛”等中医病名进行论治。现代中医研究认为，“毒邪”是导致LGIN发病的重要病因，从“毒”论治LGIN，效果显著，凸显出中医药防治胃癌前病变特有的优势，充分体现了中医“上医治未病”的思想。

1 LGIN与毒邪的关系

1.1 LGIN中医病因病机研究

LGIN是慢性萎缩性胃炎向胃癌转变的一个相对较长的过程，中医学尚未明确对其命名，根据其临床症状，暂将其归为“胃痞”“胃脘痛”“嘈杂”等范畴，因其症状发作部位主要在心下，故又称之“心下痞”，追本溯源，中医古籍对其有大量记载，《素问·五常政大论》曰：“脏寒生满病……其病留满痞塞”，认为中焦虚寒是造成痞满的病因，《伤寒论》将“满而不痛者”称为痞，认为其病机为正气亏虚，气机升降失调，朱丹溪《丹溪心法》中讲：“大凡心膈之痛……病之稍久则成郁，久郁则蒸热，热久必生火”，指出郁热化火为胃脘痛的病因，又在《嘈杂》篇提出痰湿中阻，郁而化火亦成本病，后张景岳将痞满分为实痞和虚痞。由此探究LGIN中医病因，多由寒湿、痰浊、火热、血脉瘀阻等病理因素，日久瘀积所致。

随着现代生活节奏加快，压力增大，人们饮食欠规律、情志不舒、血瘀内生的问题日益加重，LGIN的病因和表现也随之发生变化，结合现代辅助检查手段发现，LGIN主要表现为胃上皮细胞的异常增殖，胃镜病理多伴有胃黏膜粗糙、红斑、充血、糜烂甚至颗粒样增生、结节样改变等征象。究其原因，潘华峰等[1]认为，胃黏膜粗糙、胃镜下黏液湖浑浊、胃腺体细胞发生的IM及Dys等均可视为毒邪所致。张晓明等[2]将LGIN的发病过程总结为邪郁化浊毒-正邪相搏-正不胜邪-气阴两虚-瘀毒浊毒入血-LGIN，认为瘀、毒是导致LGIN的主要病因。程超超、宋螣、王伟等[3-5]提出“脾虚毒损胃络”假说，认为在LGIN的发生发展中，浊、毒、瘀是其重要影响因素，将LGIN的病因归结为脾虚毒邪内蕴。张云松等[6]指出，LGIN的基本病机是正气亏损、毒瘀互结。杨晋翔认为LGIN基本病机为气阴两虚兼胃络瘀毒[7]。相宏杰等[8]认为，LGIN病机的关键为脾滞肾虚兼瘀毒内蕴。综上，尽管各医家在不同阶段导致LGIN的主要病理因素认识上各有偏重，但寒、湿、热、瘀各类毒邪蕴胃、本虚标实的基本病机得到了大多数医家的认可。

1.2 LGIN中毒邪产生的影响

在现代中医药研究中，“毒邪”作为一个病因概念提出，系疫毒、有毒的致病物质，以及能致危急重证的各类邪气，毒邪种类众多，如湿、热、血瘀等病理因素，日久皆可郁而化毒。从LGIN的病因上讲，有文献指出，幽门螺杆菌感染即是外来毒邪入侵体内，致其发病的物质基础，观察Hp感染的镜下特征，黏膜的红斑、充血充分符合湿热毒邪的客观表现。从LGIN各类临床表现看，可观察到各类毒邪对其发展进程造成的不同影响，如胃黏膜红肿糜烂甚则溃疡，多为热毒耗损阴液，伤及正气；纳呆脘痞，嗳气嘈杂，舌暗苔厚腻，多为湿毒停于中焦碍胃；痰毒为湿停日久所化，可壅塞胃络血脉；钟霞等[9]提出外感内伤累及肝脾后，可蕴生瘀毒而腐蚀伤胃；石强[10]提出瘀毒易与热毒、痰毒兼夹，缠绵久留机体，久致血行不畅，脏腑所生之病理产物积滞蕴毒，最终瘀毒互结所致LGIN。李佃贵教授认为，浊毒内蕴日久使肉腐血败，胃黏膜粗糙变薄，皱襞增生，可透见红色血管纹，日久成LGIN，反映到舌苔脉象，则见红紫绛舌，数脉，并以此作为毒邪的客观指标[11]。

由此可见，毒邪与LGIN的产生发展密切相关，在此基础上，与之相应的解毒法也随临证实践而日渐成熟，其理法方药特色在LGIN的辨证论治中得以充分体现。

2 现代中医药对LGIN解毒治法的一般认识

2.1 辨证分型治疗

辨证分型治疗是现代中医学从毒论治萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)伴LGIN常用的治疗手段，王坤根教授指出：“邪过甚则为毒”，根据CAG伴LGIN患者脾胃虚弱、痰浊血瘀各类实邪内蕴化毒的特点，将其分为脾虚气滞、胃气不和，脾虚湿蕴、湿热中阻，虚实夹杂、胃络瘀阻三种证型，对气滞者选用香砂六君子汤治疗，对湿热较重者选用四君子汤及黄连解毒汤加减，对胃络瘀组者加丹参饮以解毒治疗[12]。杨晋翔教授将胃镜等现代辅助检查与中医证候相结合，微观辨证分析，将胃黏膜腺体萎缩、胃液分泌不足者辨为胃阴不足证；观察胃黏膜血流量、血管颜色，将低于正常水平，并伴黏膜粗糙不平、有瘀斑变形者，辨为瘀毒内阻证；胃黏膜变薄、蠕动缓慢者辨为脾气不足证，并针对不同程度的LGIN，酌量加用清热解毒、活血祛瘀之品[7]。代二庆教授将CAG伴LGIN分为早中后期3型，早期多属血瘀热毒证，中期属阴虚有热证，后期属气阴两虚证，杨幼新通过采集相关病例后进一步研究得出，随着LGIN病变程度的不断加深，阴虚有热及气阴两虚证型较血瘀热毒证型明显增多，结果有显著性差异[13]。蒋士生教授基于“伏毒”理论认为，LGIN是由外感六淫趁虚而入，伏于脾胃，化生湿毒，毒瘀互结所致，先将CAG伴LGIN分为活动期和缓解期，再将活动期细分为气滞型、脾胃湿热型及血瘀型，分别以疏肝理气、清利湿热、活血化瘀法解毒治疗；将缓解期细分为脾虚证型及胃阴虚证型，分别予健脾益气和益胃生津法，培本治疗[14]。沈舒文等对胃癌前病变的各类证型进行了实验研究，观察其恶变过程，总结出其中危险程度较高的两类证型是湿热蕴胃并/兼脾胃虚寒证，以及胃络瘀阻并/兼气阴两虚证，进而得出，CAG伴LGIN的病机关键在于“毒瘀交阻，气阴两虚”[15]。

2.2 固定方治疗

当代医家针对各类毒邪在CAG伴LGIN发展过程中的病理表现，组成固定验方，针对性地施用药物解毒治疗，疗效显著。张露等[16]针对LGIN伴有气虚毒蕴的证型，自拟益气活血方(炙黄芪15 g、党参15 g、炒白术10 g、茯苓15 g、陈皮10 g、莪术6 g、炒薏苡仁15 g、白花蛇舌草15 g、炙甘草3 g)，方中党参、黄芪、白术、茯苓可对胃肠运动起到调节作用、促进蠕动，帮助消化吸收，同时可修复LGIN患者黏膜损伤，并起到黏膜免疫等多种作用[17-18]，以益气解毒，改善胃黏膜萎缩。张勇[19]认为CAG伴LGIN久病转虚，寒湿毒邪易趁虚而入，治疗上侧重温胃暖脾，生肌消萎，自拟温中消萎汤(黄芪、桂枝、白术等)以温阳散寒，化湿解毒，方中黄芪、桂枝能调节血管内皮生长因子水平，促进血管生成，改善局部微循环以修复胃黏膜。白术可通过提高热休克蛋白70(HSP70)表达阻断炎症因素，从而抑制胃黏膜炎性损伤[20-21]，改善局部黏膜供血，抑制萎缩。谢晶日等[22]基于本病气阴两虚挟杂瘀毒的病机，自拟益气养阴化瘀解毒方(黄芪、莪术、石斛、半枝莲等)，方中莪术有抗炎抗菌、抗增殖之作用，并可抑制肿瘤血管生成，通过调节凋亡蛋白发挥促凋亡作用[23-24]，莪术挥发油可健胃、抗菌、抑制肿瘤细胞扩散，有明显的抗癌作用。石斛促进胃液分泌，助消化，促进新陈代谢，增强机体免疫功能，有抗癌、抗衰老等功效。沈舒文教授从“毒瘀并治，行气散结”治法出发，以半枝莲、枸橘、朱砂七、太子参、麦冬等药物组方治疗[25]，现代药理研究发现，半枝莲、朱砂七、枸橘皆有抗癌作用，合用可化痰散瘀，行气止痛，消散LGIN，其中，半枝莲清热解毒，可提高白细胞吞噬异物的能力，以达防突变、抑制细胞过度增生的目的，阻止甚至逆转LGIN。冷秀梅等[26]自拟化痰消瘀方(陈皮12 g、法半夏10 g、鸡内金10 g、紫丹参15 g、薏苡仁30 g、蒲黄粉10 g、半枝莲15 g、仙鹤草15 g、猫爪草15 g)治疗痰湿瘀毒互结型LGIN，与治疗前胃镜病理活检诊断对比，症状有明显改善，方中猫爪草解毒消肿、化痰散结，可显著抑制肿瘤增殖，丹参可抗菌消炎，并具有抗凝作用，可改善黏膜血流供应，缓解微循环障碍，抑制LGIN进程[27-28]。

2.3 经方治疗

经方是中医学经验的智慧总结，是中医方剂中精简配伍、疗效可靠的代表。对不同证型的LGIN患者，运用中药经方治疗，方证相应，味少效专，将疾病过程中产生的不同症状与经典条文灵活对应，治疗效果显著。

从益气解毒治法入手，涂蓓蕾[29]针对LGIN中属脾虚型的患者，施以香砂六君丸以健脾益气，对脾虚伴有肝郁者，席晓平[30]多以加味柴芍六君方治疗；如脾虚伴有血瘀，代二庆教授治以升阳益气，活血通络，方选升阳益胃汤[31]；而脾虚血瘀，且又夹杂阴血亏虚者，刘礼剑等[32]以当归芍药散加减健脾化瘀、滋阴补血、潜降虚火；而对LGIN中证属阴虚胃热、气阴两虚的患者，袁红霞教授结合《伤寒论》194条，给予小柴胡汤证和半夏泻心汤证加减以养阴解毒治疗[33]；对于浊瘀互结、邪毒内蕴证型的患者，李虹等[34]运用小建中汤合膈下逐瘀汤，以化痰消瘀解毒治疗，疗效显著。

2.4 中成药治疗

近年来研究发现，西药治疗LGIN疗效不显，且不利因素较多，现代医家创新中药汤剂剂型，制为成药，相较汤剂，服用更加方便、快捷，患者治疗依从性更强，临床治疗中辨证施用中成药，可有效提高治愈率。

相关临床研究发现，中成药胃复春可减轻胃黏膜萎缩程度，甚至可逆转LGIN[35]，摩罗丹对LGIN亦有逆转效果[36]。韩宁等[37]研究证实，藿苏养胃口服液相较于胃复春，具有更强的改善胃黏膜腺体萎缩的疗效。在Hp相关性LGIN中，胃康宁对治疗脾虚寒热瘀毒证有确切疗效，逆转黏膜病理方面也有显著效果[38]。此外，如蒲元和胃胶囊、荆花胃康胶丸、小建中胶囊等制剂均有一定逆转LGIN的作用。

3 存在问题与展望

通过对大量LGIN患者的胃镜象观察发现，不同毒邪在镜下的表现有所差异，在目前临床诊疗中，缺乏对毒邪相关的胃黏膜镜像的区分，以及对病理组织、Hp感染情况等方面进行致病特点的归纳和总结；在评价LGIN治疗过程中的疗效指标时，评价程度较为模糊，欠缺具象化；在临床试验研究中，治疗过程的随机对照试验还需再完善。故在今后试验研究设计中，应重视参考胃镜下表现等微观辨证材料，以指导辨证治疗；就LGIN的病理改变和积分变化做出严谨的临床评价，科学地设计临床研究试验，增强试验结果可信度，对推广从毒论治LGIN在现代中医药中的应用，显现中医药“治未病”思想所特有的优越性，具有重要的理论指导意义和临床实践价值。