肠道菌群及其代谢物在脑卒中后认知障碍发病机制中的研究进展

田海涛，杨云红，李文俊，姬燕梅，孙嫄，郭妮，金醒昉

昆明医科大学附属延安医院中心实验室，昆明 650051

卒中是导致成人死亡和残疾的主要原因之一［1］，随着社会的进步和人口老龄化的加剧，卒中发病率呈现出上升趋势。2020年发布的《中国卒中报告》显示，我国卒中患病率为1 114.8/10万［2］。卒中不仅会导致偏瘫、失语等肢体功能受限，还会引起认知功能障碍。研究显示，约1/3的卒中患者会经历卒中后认知障碍（PSCI）［3］。PSCI严重影响患者的生活质量和生存时间，已成为脑血管疾病负担沉重的主要原因及当下国际卒中研究的热点和临床干预重点［4］。卒中通过缺血缺氧导致脑结构损伤以及导致脑功能网络异常，从而影响患者认知功能［5］。研究显示，在PSCI患者外周血、脑脊液及PSCI动物脑组织中均发现IL-1β、IL-6等炎症因子表达增加［6］，神经炎症已被证实是阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆相关疾病所致认知障碍的一个重要特征；海马等神经元损伤、淀粉样蛋白-β的沉积、神经纤维轴索变性可能亦是导致PSCI发生、发展的关键病理因素［7］。但目前尚未发现PSCI特征性的病理表现，其发病机制亦尚未阐明。近年来，国内外研究发现，肠道菌群及其代谢物与神经性疾病密切相关，即肠道菌群失调可能会加速认知障碍的进展。现就PSCI与肠道菌群及其代谢物相关性的研究进展综述如下。

1 肠道菌群失调导致PSCI

人类肠道中含有复杂而丰富的微生物群落，肠道中约含有100万亿个不同的微生物，统称为肠道微生物群［8］。宿主及其自身肠道微生物群的共同进化导致了肠道和大脑之间复杂的生物通讯，微生物群可通过调节免疫反应、影响新陈代谢、影响神经元及其信号传导等参与神经系统的发育和功能调节，已被发现与多种精神和神经退行性疾病有关［9］。

在人体肠道菌群中，厚壁菌门、拟杆菌门占据主导地位［10］。LING等［11］在临床研究中发现，PSCI患者与中风后非认知障碍患者相比的变形杆菌含量显著增加，厚壁菌及其成员（包括梭状芽胞杆菌、拉氏螺旋体）的丰度显著降低。LIU等［12］研究发现，认知衰退的AD患者中厚壁菌门比例显著降低。研究发现，大肠杆菌菌株、沙门氏菌、志贺氏菌、幽门螺杆菌等产生外毒素破坏肠道上皮细胞完整性，通过切割细胞黏附分子E-钙黏蛋白来破坏细胞间的紧密连接，使肠道通透性增强［13］，肠道免疫细胞产生炎症最后损害血脑屏障功能促进神经炎症，进而导致神经元损伤和死亡。上述研究表明肠道微生物群的改变可能在PSCI发病机制中产生关键作用。

2 肠道菌群代谢产物参与PSCI的发生、发展

越来越多的证据表明，肠道菌群组成和功能的改变被认为是肠道菌群生态失调，可以加速神经系统疾病的进展。此外，肠道菌群将宿主摄入的饮食代谢成一系列代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺N-氧化物和次级胆汁酸，通过参与机体诸多生理病理反应来参与PSCI的发生、发展。

2.1 SCFAs缺乏加剧PSCI SCFAs，如丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐，是肠道微生物发酵的最终产物［14］。丁酸盐主要来源于粪便杆菌，其可以启动肠道上皮细胞中β-氧化恢复肠道中的氧气平衡，并增强脂肪酸氧化、电子转运及氧化应激水平，在维持肠道屏障的完整性方面起重要作用［13，15-16］。LIU等［17］研究发现，PSCI患者肠道中产生SCFAs的菌群明显缺乏，粪便杆菌的减少导致丁酸盐含量降低，损害了肠道屏障，导致细菌或内毒素入血，局部免疫反应加重并产生促炎细胞因子活化大脑中免疫细胞，从而产生神经炎症，加剧认知损害。

2.2 TMAO升高加重PSCI食糜中胆碱、磷脂酰胆碱和卵磷脂等物质经肠道菌群作用后可产生氧化三甲胺（TMAO）。血浆TMAO水平升高已被发现与心肌梗死、卒中、死亡等不良心脑血管事件发生独立相关［18］。研究发现，血浆TMAO水平升高与缺血性卒中后1年认知功能下降有关，TMAO可作为PSCI的预测生物标志物［19］。循环中升高的TMAO可透过血脑屏障诱导神经元衰老和加重神经炎症和氧化应激来加速大脑认知障碍［20］。

2.3 次级胆汁酸水平影响PSCI宿主肝细胞从胆固醇中合成初级胆汁酸，进入胃肠道后肠道微生物群就会将它们化学修饰成次级胆汁酸［21］。研究表明，认知障碍患者肝脏来源的初级胆汁酸的血清水平降低，而血清中由细菌产生的次级胆汁酸水平升高，高水平次级胆汁酸可能通过改变血脑屏障的通透性进入大脑，影响大脑生理和新陈代谢［22-23］。目前，胆汁酸在PSCI中的研究较少，部分研究支持其充当神经类固醇物质，表现为在肠-脑通信轴发挥作用，需要在人类和动物研究中进一步证实。

3 肠脑轴——微生物导致PSCI的“桥梁”

PSCI发病机制迄今尚未阐明。目前已证明微生物群-肠道-大脑轴可作为肠道微生物群和大脑之间相互影响的中介。即肠道菌群可通过神经免疫、神经内分泌以及迷走神经等“双向脑肠信号”与中枢神经系统（CNS）进行信息交流［9］。小胶质细胞是CNS最丰富的常驻先天免疫细胞，具有抗原呈递、吞噬和调节神经炎症的作用，在肠-脑间的免疫反应中占据主导地位［24］。同时，肠-脑间的交流有微生物或其衍生的分子如SCFAs和TMAO等参与，微生物群还可独立产生或参与产生许多神经活性分子，包括γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）和乙酰胆碱等，它们通过激活相关受体或影响迷走神经传入的神经信号来诱导中枢反应，进而引起宿主大脑功能改变［25］。这可能是PSCI发生的重要机制。

3.1 小胶质细胞介导神经炎症机体大脑发生缺血缺氧时小胶质细胞在CNS被激活，迁移到炎症部位分泌细胞因子、趋化因子和活性氧等促进突触可塑性改变，加重神经损伤［26］。肠道微生物组在调节小胶质细胞成熟和功能方面起关键作用［27］。在ERNY等［28］研究中，菌群代谢物SCFAs可调节参与小胶质细胞成熟的基因。研究表明，与缺乏内源微生物区系的无菌小鼠相比，肠道中定植了双歧杆菌、唾液乳杆菌和梭状芽胞杆菌群后，成年无特定病原体级小鼠小胶质细胞转变为成熟的小胶质细胞表型；而使用抗生素消耗微生物群后小胶质细胞转变为未成熟表型，表明微生物群落似乎是小胶质细胞正常发育和功能的先决条件［28-29］。肠道微生物通过小胶质细胞在PSCI等认知障碍性疾病发病机制中发挥重要作用。

3.2 神经递质参与大脑活动肠道微生物可诱导宿主产生代谢物和神经递质介导肠-脑信号传导［9］。研究表明，肠道微生物群在GABA、5-HT和乙酰胆碱等脑神经递质的合成中起重要作用，而这些递质的合成途径在脑的神经元活动和认知功能中发挥重要作用。最近研究发现，GABA是脆弱芽孢杆菌产生的主要生长因子，副杆菌、真细菌和双歧杆菌能合成GABA［30］。GABA功能降低引起的异常神经活动可能导致大脑代偿性改变和兴奋性毒性，其功能降低引起前额叶和海马异常神经活动导致临床相关的认知缺陷［31］。

乙酰胆碱被证实可在植物乳杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等多种菌群产生［32］。外周来源的胆碱可通过毛细血管内皮细胞上的载体转运至大脑，调节大脑皮层中的高阶认知功能［33］。目前研究发现，乙酰胆碱水平在大脑的生理和病理中起重要作用，但对其调节各种皮质细胞类型和神经突触连接方式仍有待研究。

临床研究证明，遗忘性轻度认知障碍和AD患者色氨酸代谢途径中5-HT前体（5-HTP）的减少与认知障碍呈正相关［34］。葡萄球菌芳香族氨基酸脱羧酶将前体5-HTP脱羧为5-HT，因此在葡萄球菌中可检测到5-HT的产生［35］。5-HT6受体是一种G蛋白偶联受体，主要位于中枢神经系统神经元的初级纤毛中，5-HT与其结合激活腺苷酰环化酶引起偶联反应控制神经元迁移和分化等神经发育过程［36］。由此可知，5-HT的合成由肠道微生物调节，通过肠道菌群调节神经递质5-HT的合成进而调控中枢神经系统的功能，可能会对改善PSCI认知功能有一定益处。

3.3 迷走神经传导肠-脑信号迷走神经是第10颅神经，是连接肠道和大脑的最快、最直接的路线。由于传入迷走神经上表达的受体种类繁多，根据受体的位置和类型，迷走神经容易接受如细菌代谢产物、肠道激素或神经递质等物质的调控［37］。

最近研究表明，微生物群通过肠脑间回路调节交感神经元［38］。在LEE等［39］研究中，一种名为Paenalcaligenes hominis肠道细菌所分泌的细胞外囊泡可通过迷走神经进入大脑，导致小鼠认知功能受损。可见，局部胃肠道微生物及其代谢物刺激肠道自主神经，使其感觉信息直接向大脑发出信号。尽管有大量证据表明迷走神经是微生物组向大脑信号传导的渠道，但到目前为止，还不能详细绘制微生物群-肠道-脑轴线下的神经元网络，并且需要更多的研究来解开这些回路。

总之，肠道微生物群通过肠脑轴在神经系统疾病的致病机制中发挥重要作用。肠道细菌释放的代谢物、分子和内毒素可通过血流影响神经递质及其前体在中枢神经系统中的表达，亦可介导神经免疫细胞炎症反应或是干涉神经元及其信号传导共同影响大脑功能和认知行为。因此，针对微生物-肠-脑轴来制订肠道微生物群治疗策略，可能为PSCI提供一种新的、安全有效的治疗选择。

综上所述，肠道菌群与卒中后认知功能障碍的相关性已逐渐引起关注，但肠道和大脑之间复杂交流机制仍需不断探索。对于PSCI，开发靶向病原体的新型抗生素来调节肠道菌群结构进而改善认知功能或是一种新的研究思路，但尚需要进一步研究。