药物涂层球囊治疗冠状动脉病变的研究进展

吴志豪 王 思 彭杨威 解俊敏 贾辛未

河北大学附属医院心血管内科，河北保定 071000

经皮冠脉介入术是冠心病的主要治疗方法。从1977 年德国医生Grüenzig 等[1]在瑞士做了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）开始，发展到现在的药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES），尽管术后并发症较金属裸支架明显减少，但晚期支架内血栓形成[2]、术后长期双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）[3]、支架过敏等并发症仍不容小觑。然而DES在小血管病变（small vessel disease，SVD）、支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）、分叉病变[4-5]等病变中的应用受到了限制。

DCB“介入无植入”的治疗方式，与DES 不同，DCB 表面无任何聚合物基质及金属网格，能够避免金属网格诱发血管壁慢性炎症反应，减少管壁动脉粥样硬化形成；其次，无金属异物残留，降低了因长期缓慢炎症刺激引发血管内膜过度增生，降低了ISR 发生率，同时为患者保留了后续治疗机会；最后，DCB 非缓释药物释放技术可加速靶病变愈合和内皮化，降低了晚期血栓风险并缩短DAPT 时间[6-7]。目前，DCB 在治疗ISR、SVD 领域已经成为首选治疗方案[8-10]。本文就DCB 在原位大血管病变（large vessel disease，LVD）、分叉病变等临床研究进展作一综述。

1 药物球囊的作用特点及机制

DCB 是用携带有抗增殖药物的半顺应性球囊。目前全球已经上市的DCB 大多以紫杉醇为基础的药物涂层，紫杉醇脂溶性良好，抗增殖作用稳定，球囊载药剂量多为3 μg/mm2，单次扩张仅需30 s，DCB 表层的抗增殖药物即可快速、均一且足量地渗透入局部血管壁，亲脂性的抗增殖药物可在血管壁发挥长期抑制血管内膜增生及炎症反应的作用[11]。

2 DCB 在冠状动脉病变中的应用

2.1 原位LVD

对SVD 的治疗目前已经证实，DCB 的应用相比于DES 具有得天独厚的优势，然而DCB 对原位LVD的临床效果尚不明确。Her 等[12]回顾性分析了使用DCB治疗De-dovo 病变患者227 例，以2.5 mm 为界，非小血管疾病（nonsmall vessel disease，NSVD）组（＞2.5 mm，n=100）和SVD 组（≤2.5 mm，n=127）。结果显示，主要终点术后6 个月的晚期管腔丢失（late lumen loss，LLL）[NSVD（0.03±0.22）mm vs.SVD（0.06±0.25）mm，P=0.384]相似。次要终点中位随访3.4 年两组靶血管失败率（target vessel failure，TVF）（NSVD 7.0%vs.SVD 7.9%，P=0.596），在多变量分析中，任意一组DCB 治疗后夹层的出现均与LLL 或TVF 无关。研究结果表明，DCB 治疗冠状动脉De-dovo 病变的有效性和安全性，就LLL 和TVF 而言，与血管直径大小无关。

Yu 等[13]连续筛了288 例血管直径为2.25～4.00 mm的患者，观察DCB 与新一代DES 治疗冠状动脉De-dovo病变比较的非劣疗效；预扩张病变后，将符合入组标准的170 例患者随机分为DCB 治疗组（85 例）和DES治疗组（85 例）。9 个月LLL 疗效与新一代DES 治疗达到非劣效终点[95%CI（-0.40～0.04），P=0.019]、术后12 个月DCB 组和DES 组的累积主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACEs）发生率（2.44%vs.6.33%，P=0.226）相似。结果表明，“DCB only”治疗De-dovo 病变的策略在9 个月LLL 方面不劣于新一代DES，DCB 组术后即刻夹层（21 例）均为“可治疗性夹层”，9 个月随访造影时均已愈合。

综上研究表明，对于LVD 病变，充分预处理前提下，单纯应用DCB 治疗是安全有效的，且血栓形成风险也更低[14]。出于对夹层及血管弹性回缩的担心，目前暂无专家共识及指南明确推荐，需进一步临床试验研究证实。

2.2 分叉病变

分叉病变被认为是支架治疗失败的高危因素[15]，一直以来都是冠脉介入治疗中的热点和难点，介入治疗后易引起斑块移位、分支血管开口弹性回缩甚至闭塞等，具有更高的再狭窄及远期MACEs 发生率[16]。既往研究证实，主支DES+边支DCB 策略是安全有效的[17-18]。然而分叉病变单纯“DCB-only”治疗的效果是否可行，目前尚不明确。

Kitani 等[19]研究回顾性分析了129 例冠状动脉内定向旋切术（directional coronary atherectomy，DCA）联合DCB 治疗的分叉病变，104 个病灶病位于左主干分叉周围。主支血管实施“DCB-only”治疗策略，术中未发现侧支损害。随访12 个月，主要终点TVF 发生率为10.9%，2 例患者行靶血管重建（target revascularization，TVR）；次要终点再狭窄和靶病变血管重建（target lesions revascularization，TLR）发生率分别为2.3%、3.1%，1 例患者发生非靶血管相关性心肌梗死。研究结果表明，对斑块进行充分预处理的前提下，通过对主支血管斑块行旋切术，减少因斑块移位导致的边支闭塞，确保DCB 的输送性和药物释放的充分性，单纯“DCBonly”治疗策略是安全有效的，且对分支血管损伤最小，这可能是分叉病变最佳的非支架介入治疗策略。

目前，我国专家共识[10]及最新的欧洲心脏病学会指南[11]均推荐主支DES+边支DCB 策略是治疗分叉病变的优选方案，然而对于主支DES 和边支DCB 先后问题，目前尚无定论。基于上述小样本研究结果，“DCB-only”治疗分叉病变的策略成为了可能，其术后再狭窄及再次血运重建发生均较低，即使发生再次血运重建，手术方式相对简单，同时还能缩短术后DAPT时间。但“DCB-only”治疗策略能否实施不仅取决于分叉病变类型及预处理后的结果，还与主支及边支血管本身病变的复杂性有关，真正符合上述理想型的“DCBonly”治疗策略病例有限，在实际临床限制了其应用，仍有待多中心、大样本、随机临床研究进一步证实。

2.3 急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）

对于AMI 患者，支架植入术已被证明可降低重复血运重建的发生率[20]。然而，支架植入后会增加血栓栓塞及ISR 的发生率，以及术后长期的ISR[21-22]。因此，DCB 治疗AMI策略可减少支架相关的并发症，同时还可缩短DAPT 时间，DCB 治疗策略可能是一种不错的选择。

PAPPA 研究是第一个观察单纯DCB 策略在急诊经皮冠脉介入中安全性和有效性的前瞻性临床试验[23]。研究纳入100 例ST 段抬高型心肌梗死患者，使用半顺应性球囊充分预扩张前对所有病变均进行血栓抽吸，最终单纯DCB 治疗患者59 例，41 例患者植入支架。临床随访1 年，有5 例患者发生MACEs，其中心源性死亡2 例，TVR 3 例。PAPPA 研究结果表明，通过减少靶血管坏死中心的血栓及充分预扩张的前提下，单纯DCB 策略对特定的STEMI 患者安全、有效。然而，它的主要局限性包括其为观察性、单臂和单中心研究，同时缺乏长期随访。

REVELATION 是研究评估比较DCB 与DES 在STEMI 初次经皮冠脉介入中的疗效和安全性[24]，研究共纳入120 例患者，充分预扩张后残余狭窄＜50%的患者，随机分为DCB 组和DES 组，比较两组9 个月的血流储备分数（fractional flow reserve，FFR），DCB组（n=35）的平均FFR 值为0.92±0.05，DES 组（n=38）为0.91±0.06（P=0.27），在STEMI 的情况下，就9 个月评估的FFR 而言，DCB 策略不劣于DES，这似乎是一种安全可行的策略。为进一步评估DCB 治疗策略长期疗效，对REVELATION 研究中的109 例患者（91%）进行了为期2 年的临床随访[25]。结果表明，DCB组的3 例患者（5.4%）和DES 组的1 例患者（1.9%）发生了MACEs[HR=2.86，95%CI（0.30～27.53）；P=0.34]。在9 个月和2 年之间，仅DCB 组1 例患者发生了TLR。综上研究结果再次表明，对选定特定的STEMI 患者，充分预扩张后，单纯DCB 治疗策略，不管是评估9 个月的FFR，还是2 年MACEs 的发生率比较，DCB 治疗STEMI 策略是安全有效的，且不劣于DES 组。

综上研究表明，对于STEMI，尤其是对不能长期口服DAPT、肿瘤、支架金属过敏等患者，血栓负荷或经过血栓抽吸后通过造影或腔内影像学证实负荷不高时，DCB 作为DES 的替代治疗方式是可取的。鉴于DCB 无金属网格及聚合物基质残留，可减少炎症反应，缩短内皮愈合时间，减少血栓形成风险，与DES比较，在治疗急性心肌梗死方面具有一定的理论优势，建议后续应进一步开展临床随机对照研究或多中心研究来加以证实。

2.4 慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）

CTO 病变仍是介入心脏病学专家面临的最大挑战之一，尽管在过去几年中手术成功率和长期结果有所改善，但术后ISR 和血栓栓塞的高风险仍然是一个主要问题。Koln 等[26]对34 例CTO 患者实施了“DCBonly”策略治疗，血管再通满意率为79.4%（n=27），平均随访（8.62±9.33）个月，CCS 心绞痛分级明显改善（P ＜0.001），平均管腔增加（0.11±0.49）mm，MACEs发生率为17.6%，扩张满意的亚组MACEs 发生率为7.4%，均为TLR，无死亡及心肌梗死。研究结果表明，单纯使用DCB 治疗CTO 具有可行性及良好的安全性。目前，考虑到CTO 病变的复杂性，DES 治疗仍是首选，但术后成功率低、并发症发生率高[27]。而DCB在治疗CTO 方面具有一定的优势，如无需通过多聚物即可将高浓度的紫杉醇药物快速均匀地输送至血管内皮，且治疗后不残留金属支架，可减少靶病变血管延迟愈合及新生冠状动脉狭窄的发生，避免了支架延迟覆盖的现象。因此，可以预见在应用切割球囊、旋磨技术和准分子技术等充分预扩张后，采用DCB 治疗CTO 有望成为一种更佳的选择，但仍需要大量的临床试验来证明其安全性和有效性。

2.5 钙化病变

钙化病变由于器械通过困难和术后即刻支架膨胀不良增加了早期风险，ISR 风险仍然高于其他病变，大大影响了术后效果。研究显示[28]，冠状动脉旋磨术（rotational atherectomy，RA）联合切割球囊（cutting balloon，CB）预处理钙化病变可以增加即刻管腔获得，降低远期ISR 发生率。Iwasaki 等[29]的研究共纳入165 例非小血管钙化病变患者，排除普通球囊成形术8 例，最终RA+DES 组88 例，RA+DCB 组69 例。主要终点是出院后1 年的MACEs（心脏性死亡、非心源性死亡、靶血管相关心肌梗死、TLR 和大出血）。RA+DES 组和RA+DCB 组1 年的MACEs 发生率分别为8%和11%（P=0.30），心脏性死亡、非心源性死亡、靶血管相关性心肌梗死、TLR 和大出血发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。结果表明，DCB 和DES 的效果相当。对于非小血管钙化病变，通过使用RA 预处理减少钙化斑块后，一方面有助于获得术后即刻管腔，利于DCB通过，减少DCB 损伤和动脉夹层的发生，增加DCB 与血管壁接触面积，提高DCB 的治疗效果；另一方面，DCB 组术后可缩短DAPT 时间，血栓栓塞和血管再狭窄发生率可明显减低，无疑DCB 有望成为治疗钙化病变的一种潜在的新策略。

3 小结

DCB 作为一种新型冠脉介入治疗方式，其手术操作相对简单、术后DAPT 短（仅1～3 个月）、出血风险低等优点，在ISR 和SVD（尤其＜2.25 mm）方面，国内专家共识及国外指南均推荐作为DES 的替代疗法。但是，DCB 也不是万能的，DCB 有其自身的短板，如现阶段尚无法克服的管壁弹性回缩、重度冠状动脉夹层、急性血管闭塞及预处理效果不满意等问题，使得DCB 在LVD、CTO、钙化病变等病变的临床应用受到一定的限制。虽然目前认为可通过充分预处理的操作来降低DCB 短板的限制从而取得更佳的治疗效果，但仍不是最佳方案。刘俊呈等[30]学者也提出需要进一步改进优化DCB 的设计以减轻弹性回缩或更新涂层药物等，从根本上补齐短板，但这也将是DCB 策略的一项高难度挑战。目前针对DCB 的研究大多数是小样本的临床研究，仍缺乏大规模随机对照研究来对DCB 治疗提供强力证据。但可以预见的是，随着科学技术的不断进步，预处理结果会更加满意，更多的随机临床试验的开展，DCB 终将在冠心病介入治疗领域中占有重要的一席之地。