临床试验中人类遗传资源管理的风险防控分析及应对措施

李 琴 周 岩 刘 琳 张 倩 李 娜 何 艳

贵州医科大学附属医院药物临床试验机构办公室，贵州贵阳 550002

人类遗传资源被称为人类的“生命说明书”，在探索疾病发展机制、疾病预防策略制订及药物研发等方面发挥着极其重要的作用[1-2]。作为多民族的人口大国，我国拥有丰富的具有特色的人类遗传资源，这为我国生命科学领域的发展提供了得天独厚的物质基础[3-4]。值得注意的是，这也对我国的人类遗传资源的管理提出了更高的要求。我国早在1998 年便颁布了《人类遗传资源管理暂行办法》，这是我国首部出台的关于人类遗传资源管理的行政法规[5]。进入21 世纪后，随着基因测序、基因编辑、细胞治疗等生物技术的不断成熟，人类遗传资源的采集与使用越来越广泛，人类遗传资源的管理也引起了相关部门的重视。因此，2015 年颁布了《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》（以下简称“《服务指南》”），扩大了暂行办法的适用范围至更多事项[6]；2016 年，科技部向国务院报送了《人类遗传资源管理条例（送审稿）》，经反复研究修改，形成了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例（草案）》[7]。“基因编辑婴儿”事件后，司法部会同科技部对草案作了进一步修改完善[8]。直至2019 年6 月10 日，国务院颁布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》，为有效保护和合理利用我国人类遗传资源保驾护航[9-10]。2019 年12 月27 日，科技部办公厅发布了《关于开展全国人类遗传资源行政许可管理专项检查有关工作的通知》[11]。

贵州医科大学附属医院（以下简称“我院”）药物临床试验机构根据上述规定和相关通知要求对全院临床研究项目进行自查，通过总结自查过程中发现的问题和日常管理中的经验积累对人类遗传资源管理存在的风险点进行初步分析与探讨，并提出相应防控措施。

1 我院人类遗传资源管理风险点分析

1.1 申报意识不足，申报类型不准确

通过前期与申办方/合同研究组织（contract research organization，CRO）公司工作人员的沟通，发现部分申办方/CRO 公司仅对自身公司性质进行确认，而对于试验参与各方（如：冷链运输公司、第三方检测机构等）公司性质了解不足，导致未能及时申报人类遗传资源审批或备案；试验参与各方如有中港合资企业、纯内资企业，但在港股上市、纯内资企业，但在美股上市、纯内资企业，但股东一家公司为合资企业等情况均需上报遗传办[1]。此外，由于临床试验开展周期长，参与方众多，试验过程中参与方由于企业规划发展等原因使其企业性质发生变化，而申办方未能及时获知，从而导致不能及时变更申报。而医疗机构无法及时获知试验参与各方企业性质变更的信息，就不能及时对参与方企业性质进行判断。针对此，最近科技部印发《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》中进一步完善了外方单位的认定标准，更加便于医疗机构对于试验参与各方企业性质的判定。

除此之外，部分申办方/CRO 公司对于需要申报人类遗传资源的项目类型，申报内容和申报范围等问题理解地不够准确。《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》中明确指出人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息，其中人类遗传资源材料是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料；而人类遗传资源信息是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。机构办公室工作人员在工作中发现申办方/CRO 公司最常见的错误就是对于遗传数据信息等非实体样本的采集及出口出境漏报。人类遗传资源相关信息也属于人类遗传资源范围，需要按规定进行申报。由于合作各方对于人类遗传资源的定义理解不明确，对人类遗传资源信息把握不准，从而出现漏报、少报的情况。此外，也存在由于临床试验电子数据采集系统（electronic data capture system，DEC）构建技术问题而导致未能提前按照规定进行数据备份备案的情况。自查中发现2 个多中心临床研究项目，由于EDC服务器设置在境外，而数据录入系统为实时传输，故导致部分未备案数据出境，自查发现后已监督申办方按照相关政策要求完成备案。

1.2 生物样本类型复杂，全程监管难度较大

通过项目自查发现由于申办方/CRO 公司对于样本采集数量、规格与种类的计划不够精确，导致项目执行期间多次进行变更申报。这多是由于申办方前期调研不严谨，收集信息不准确，对于各中心试验开展的筛败与入组比例预判不合理，对受试者男女比例预估不合理，以及对中心实验室进行各项检测所需的样本类型及规格了解不足而导致试验开展过程中实际样本采集数量、规格和种类与申报计划差异较大造成的。自查中发现2 例由于申办方对于生物样本的理解不当而导致未经审批或超出审批范围内容对外提供人类遗传资源的情况：1 例是申办方因理解偏差将全血样本制作的血涂片归类为全血样本，从而未单独列出血涂片这一样本类型；另1 例是申办方未区分血清样本与血浆样本，而导致实际采集样本与申报样本类型不一致。

此外，方案中对于采集目的不明确的生物样本在申报时应进行详细说明，如用于“探索性”目的采集的生物样本，或正常采集用于有效性及安全性指标检测的备份管生物样本等，均应在申报时详细阐述其合理用途。

由于试验需求不同，往往有部分检查和检验无法在我院实验室完成，需交由第三方检测机构进行检测。但申办方未及时提供关于生物样本是否按方案要求完成相应检测、检测完成后剩余样本的处置及备份样本保存的时限等相关问题的说明。第三方检测机构对于生物样本的使用过程记录不够清楚明确，申办方未及时反馈生物样本使用情况等因素都使得生物样本使用情况的监管难度加大。

1.3 伦理审查力度不足，知识产权保护意识薄弱

知识产权的归属和试验结果的使用分配往往是前期方案审核和临床试验研究合同审核中容易忽略的部分，如存在部分签订的临床研究合同中未明确知识产权、研究结果的归属、共享方案等事项，这些都应在前期方案审核和伦理审查时明确提出并要求整改。根据相关规定，我国境内开展的、利用我国人类遗传资源的临床试验，中方单位理应拥有相应的知识产权和数据使用权利，中方单位以及研究者应享有对研究结果分配的话语权。

2 风险防控与改进措施

2.1 加强知识体系培训，提高各方申报意识

根据国家人类遗传资源管理等有关文件精神和要求，医疗机构应成立负责管理人类遗传资源管理的专门机构——人类遗传资源管理办公室，负责该单位临床研究中涉及人类遗传资源管理的具体事务，并应根据项目实际开展情况制定相应的人类遗传资源管理标准操作流程和审批流程，从而全方位地加强临床研究及科研项目中人类遗传资源的监管，确保涉及人类遗传资源采集、利用和对外提供等管理的规范化和系统化。

此外，医疗机构人类遗传资源管理办公室应根据《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》及医院办理人类遗传资源项目申报审批的流程，为临床研究者、申办方/CRO 公司项目负责人及医疗机构科研工作人员进行关于中国人类遗传资源国际合作科学研究行政审批和国际合作临床研究备案流程及注意事项的针对性培训。同时，医疗机构人类遗传资源管理办公室应及时全面地传达国家关于人类遗传资源管理办法的指导思想，深入解读相关法律法规，充分强调人类遗传资源的管理和保护在临床研究以及科学研究中的重要性，并在实际工作中严格贯彻执行[12]。

2.2 梳理各方职责，加强日常监管

申办方作为临床研究的主要责任人，应严格按照《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批决定》中的规定开展临床试验。若临床研究过程中需要对合作方、研究目的、研究内容、研究方案、合作期限等进行变更，申办方应当及时终止备案记录、上传总结报告，并根据重大事项变更情况进行重新备案，在获得新的备案号后，方可继续开展国际合作临床研究。研究方案变化不涉及人类遗传资源种类、数量、用途变化的或仅涉及合作期限变化的，不需要重新备案，但需在网上平台上传变更说明。所有临床研究项目不得在未经审批或超出审批的范围开展人类遗传资源国际合作，不得在未经审批或未备案备份或超出审批范围或超出备案备份内容的情况下对外提供人类遗传资源[13]。对于需要将生物样本转运至第三方检测机构进行相关检测工作的项目，申办方应督促第三方检测机构出具包括生物样本接收记录、保存记录、使用情况记录以及剩余样本销毁记录在内的生物样本管理全流程记录文件，并及时将资料归纳至研究者文件夹中[14]。若生物样本转运、交接、保存、销毁等过程中发生异常情况，申办方应及时出具相应说明并递交临床研究中心相关管理部门，临床研究中心需对后续问题进行追踪直至问题解决。此外，随着国家对于人类遗传资源的管理与保护力度的不断加大，申办方应密切关注国家关于人类遗传资源相关法律法规的立法进程，及时更新对于“人类遗传资源信息”的认知，并在对外提供相关数据时履行相应备份手续。

研究者作为临床研究实施的直接责任人，应熟知临床试验《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批决定》中规定的样本采集类型、数量，项目实施过程中必须对所有的样本采集进行详细的文件记录（包括但不限于采集时间、采集人员、采集量等）。临床研究机构办公室进行临床试验合同签订时应要求申办方在合同中详细列出合作项目中涉及的人类遗传资源的详细情况（如样本类型、用途、目的、数量、规格、检测内容、检测单位、剩余样本处理方法等），并对其进行仔细核对。此外，样本数量需依照试验方案的入组例数结合科室受试者筛选比例进行合理估算（需要特别注意女性受试者占比的合理性）。我院实验室进行各项检测所需的样本类型及规格需提前确认好，尽可能准确估计样本量以及样本类型等信息。

我院人类遗传资源管理办公室应制订相关管理流程和SOP，并根据我院人类遗传资源的审批流程，为研究者和申办方提供人类遗传资源相关问题的咨询服务；同时应建立健全本院对违规开展人类遗传资源活动的处罚制度；加强日常监管，紧跟国家关于人类遗传资源管理与保护的相关政策法规的颁布，及时组织培训学习，及时发现问题所在并明确纠正措施。

机构办公室应把项目中的人类资源管理纳入机构质控范围，机构质控员应在试验开展中及试验结题后对项目进行多次质控[13]，每次质控应详细查看项目样本采集记录、样本处理记录、转运交接记录，进而核实试验开展过程中生物样本的采集、收集等过程是否严格遵守试验方案要求以及实验室标准操作程序规定，是否严格按照审批范围开展人类遗传资源采集、收集、出口、出境活动[15]。研究者及科室和机构质控员还应确保试验过程中受试者病史、体格检查数据、临床研究统计结果、EDC 数据等人类遗传资源信息是否按照审批严格执行。

2.3 提升伦理审查水平，强化知识产权保护意识

对于涉及人类遗传资源申请的项目，知情同意书中应明确告知受试者其所提供的遗传资源样本及产生的数据信息是否将会用于临床诊断以外的研究及是否会出境进行相关检测与分析[16]。完整明确的知情同意书既可以充分保障受试者权益又可以间接避免我国人类遗传资源外泄[17]。无论作为临床研究项目组长单位还是参与单位，承接临床研究时须仔细审核项目所有参与单位的伦理审查情况，密切关注伦理批件中关于生物样本采集事宜的批复情况。若项目涉及采集目的不明确的生物样本，如以“探索性”目的采集的生物样本或是备份存档管样本，均应要求申办方对其用途出具合理详细的书面解释说明，并确保这些生物样本不会被用于其他目的后酌情批准，从源头上严格把控人类遗传资源的合理使用[18]。此外，对于研究的知识产权归属，申办方与研究者应充分认识到我国人类遗传资源的重要价值，对于合作中可能产生的科学成果，中方合作单位应根据研究开展所做贡献，积极争取相关知识产权或其他类型的成果[19-20]。伦理审核时应着重审核合作项目中关于知识产权分配的合理性、试验数据使用分配的公正性，努力促成合理、公平的学术利益分配方案，减少我国人类遗传资源不必要的流失[21-23]。

3 讨论

人类遗传资源的利用与保护对于生物技术的发展至关重要，对于人类遗传资源的合理利用和有效保护也已经成为日益关注的热点[24]。各单位应成立人类遗传资源管理专职管理机构，建立、完善管理规章制度，施行专人负责管理，以确保科研项目、药物临床试验及医疗器械临床试验在严格遵守人类遗传资源管理相关法律法规的前提下规范化开展[25]。各单位在实际操作中，应加强针对性的培训学习，强化试验参与各方及临床科研工作者的人类遗传资源申报意识，完善人类遗传资源管理质控体系的建设，明确试验各方职责，加强日常监管[26-27]，从项目立项、启动、开展、结束4 个阶段全方位建立健全人类遗传资源相关管理制度，进一步优化人类遗传资源的审批审核流程，完善人类遗传资源管理体系。