miRNA-155在心血管疾病中的作用进展

李宁 综述 韦传东 审校

1.桂林医学院临床医学院，广西 桂林 541000；2.桂林医学院第二附属医院检验科，广西 桂林 541000

微小RNA(miRNA，miRs)是一组19～25 nt的非编码RNA，通过基因表达水平和/或基因簇沉默参与许多细胞形成过程，包括增殖、分化、凋亡和代谢[1]。成熟的microRNA 一般存在两个亚型，即microRNA-3p和microRNA-5p；其中microRNA-3p 亚型的3p 表示从前体的3'端修饰而来，microRNA-5p 亚型的5p 表示从前体的5'端修饰而来，两者没有明显的表达差异。miR-155 是典型的多功能miRNA，也存在microRNA-3p和microRNA-5p两种亚型，在调节多种细胞功能中起着至关重要的作用，包括炎症、造血作用、免疫反应和病毒感染[2]。miR-155 由非编码RNA(ncRNA)基因BIC 编码并共表达，并且在活化的B 细胞和T细胞以及单核细胞/巨噬细胞中高表达[3]。miR-155 的失调在多种心血管疾病中起重要作用，例如高血压、动脉粥样硬化、肥厚的心脏重塑、心力衰竭、糖尿病性心肌病、急性心肌梗塞。本文将就miR-155在心血管疾病中的作用及进展做简要的综述。

1 miRNA-155 参与调控心血管细胞的生物学过程

miRNA-155 在内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞以及成纤维细胞中表达丰富，在维持血管系统的稳态中起着关键作用。内皮细胞与血管平滑肌细胞之间的相互作用主要通过内皮型一氧化氮合酶(eNOS)衍生的NO/可溶性鸟苷基环化酶(sGC)信号途径，其在调节血管功能中起关键作用。eNOS的异常表达会导致内皮功能障碍和心血管疾病的发展[2]。eNOS 是miR-155 的直接靶标，miR-155 通过与其3'-UTR 结合而降低eNOS mRNA 的稳定性，从而下调了eNOS 的表达。抑制miR-155可防止细胞因子诱导的eNOS表达下调，NO 生成减少以及内皮依赖性血管舒张功能受损。辛伐他汀通过抑制MVA-GGPP-RhoA 信号途径降低miR-155表达[4]。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统的重要肽激素，在血管收缩和调节肾钠重吸收中起作用，并且还充当血管和心脏细胞的有效生长因子和细胞因子[5]。细胞中的miR-155过表达减弱了AngⅡ诱导的α平滑肌肌动蛋白(α-SMA，产生成肌纤维细胞)的表达[6]。成纤维细胞表型分化为成肌纤维细胞是许多血管疾病，例如高血压，再狭窄和动脉粥样硬化的病理生理学中的关键步骤[7]。因此，抑制miR-155可能是改善心血管疾病发展过程的一种新的治疗方法。

2 miRNA-155与心血管疾病

2.1 高血压 肾素-血管紧张素系统及其效应分子血管紧张素Ⅱ在调节生理反应(例如动脉血管收缩、血压、醛固酮生成和肾功能)中起重要作用。研究表明，血管紧张素Ⅱ的大多数生理作用是由AT1R 介导的，AT1R 是miR-155 靶标，miR-155 在翻译上抑制平滑肌细胞中AT1R 的表达。AT1R 激活诱导磷酸化级联反应，从而激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAP 激酶)，以刺激成纤维细胞增殖、细胞肥大和细胞凋亡。miR-155介导的AT1R的翻译抑制可能在心血管疾病中起作用[8]。研究表明，高血压患者和成年自发性高血压患者中miR-155 的表达水平明显高于健康对照者，miR-155 可能在血压升高中起积极作用[9]。miR-155与血管紧张素Ⅱ-1型受体显著相关，miR-155可以通过调节转化生长因子-β1(TGF-β1)信号通路来调节血压[10]。研究发现miR-155通过靶向FOXO3a参与调节妊娠高血压。miR-155水平的下调可作为治疗孕妇高血压的治疗手段[11]。以上研究表明，miR-155抑制剂可能是高血压相关疾病的重要调节剂。

2.2 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种高度流行的慢性炎症性疾病，炎症在整个动脉粥样硬化进展过程中起着重要的调节作用[12]。miR-155 在体外调节与多种细胞类型炎症相关的基因表达，并在体内影响动脉粥样硬化的形成，在冠状动脉粥样硬化中有高诊断价值[13]。AKT1是血管重塑和动脉粥样硬化形成过程中平滑肌细胞存活的主要调节因子，也是miR-155-5p的直接靶基因。miR-155-5p通过与靶标基因3'-UTR结合以调节蛋白质编码基因的表达，抑制了血管平滑肌细胞和人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和侵袭[14]。SIRT1 充当血管内皮细胞稳态的调节开关，并通过抑制促炎细胞因子的分泌而关键地参与调节与炎症有关的疾病[15]。miR-155直接靶向SIRT1，且miR-155通过SIRT1/FoxO-1/p53/p21途径调节内皮细胞的衰老和增殖。miR-155 的过度表达导致TNF-α触发的SIRT1 表达降低和内皮细胞衰老受损[16]。研究表明，NF-α诱导的miR-155 通过靶向其转录本抑制sGCβ1表达，从而抑制sGC/cGMP 途径，且sGC/cGMP轴功能异常会导致VSMC的表型改变并损害血管舒张。目前的数据支持miR-155 是脉管系统中eNOS、sGCβ1和PKG1的负调节剂，是动脉粥样硬化和先兆子痫的常见治疗靶标[17]。也有研究表明，miR-155 可以在动脉粥样硬化阶段增强或抑制病变的形成，其在早期和晚期动脉粥样硬化中具有相反的作用。在动脉粥样硬化的早期阶段，miR-155 通过抑制Csf1r 介导的巨噬细胞增殖来减少病变巨噬细胞的含量，从而抑制了病变的形成[18]。在晚期动脉粥样硬化中，miR-155 介导的Bcl6 抑制通过增加RhoA 活性而抑制了胞吞作用，从而促进了坏死核心的形成和动脉粥样硬化的发展[19]。miR-155 靶向CARHSP1 通过miR-155-CARHSP1-TNF-α通路的信号传导来缓解慢性炎症和泡沫细胞形成，从而减轻了动脉粥样硬化[20]。miR-155可通过靶向抑制Bmal1诱导EC凋亡和炎症反应，削弱动脉舒张功能，并促进动脉粥样硬化的发展[21]。miR155缺失通过增加Akt磷酸化和FOXO3a降解来降低血管钙化，从而减少钙化培养基诱导的血管平滑肌细胞凋亡[22]。研究表明，冠状动脉疾病患者的尿源性细胞外囊泡(uEV)中miR-155 增加。随着冠状动脉疾病的进展，uEV浓度降低，miR-155 与疾病进展和消退有关[23]。miR-155的敲低会阻碍CD4+T细胞诱导内皮细胞凋亡和促进血管平滑肌细胞生长的能力，抑制CD4+T细胞中的miR-155可以减缓动脉粥样硬化斑块的形成[24]。上述研究从不同方面分析了miR-155在动脉粥样硬化中的作用，miR-155 表达可以进一步用作疾病进展和严重程度的潜在预后指标，其治疗作用需进一步讨论。

2.3 心肌损伤/修复 miRNA-155在心脏纤维化的心肌细胞中上调，miR-155 抑制剂通过靶向erythroid-2，显著逆转胶原蛋白I和α-SMA 的表达水平，减少氧化应激相关分子的积累，并通过增强Nrf2/HO-1 信号通路来预防线粒体损伤和心肌细胞凋亡，从而改善糖尿病性心肌纤维化。这种机制可能有助于开发新的靶标，以预防糖尿病患者的心脏纤维化[25]。miR-155-5p 通过在体外与3'UTR 结合直接靶向S1PR1。miR-155-5p 调节了SOCS1/STAT3 途径，而miR-155-5p/SOCS1/STAT3途径的激活促进了风湿性心脏病引起的瓣膜损伤。抑制该途径可以减弱这种损害的进程[26]。扩张型心肌病患者miR-155血浆水平没有异常。可能是miRNA的定位充分，无法在血浆中检测到任何心肌水平的变化，需进一步研究[27]。在实验性自身免疫性心肌炎期间，心脏组织和CD4+T细胞中miRNA-155 高度升高[28]。在人类和易感小鼠的急性心肌炎期间，miR-155均被上调，并且对miR-155的抑制作用减弱了小鼠急性心肌炎期间巨噬细胞的心脏浸润，并减少了心肌损害[29]。与扩张型心肌病患者相比，炎症性心肌病患者的血浆中miR-155的血药浓度明显更高，并且miR-155可以作为诊断炎症性心肌病的新型生物标志物[30]。研究表明，慢性酒精摄入大鼠的心脏功能减弱，miR-155-5p的上调通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号通路中改善心肌胰岛素抵抗。miR-155可能作为酒精性心脏病的一个新的潜在治疗靶点[31]。因此，有必要更好地了解miR-155在心肌炎症中的病理生理意义。

2.4 心律失常：房颤 房颤在外膜活化，血管炎症和新内膜形成的确定中具有重要作用。miR-155-5p可通过调节eNOS的表达和NO的产生而参与房颤的发病过程[32]。miR-155使AT1R表达降低也导致AngⅡ诱导的房颤的表型分化和信号转导事件显著减少。由于miRNA-155还参与其他功能，例如控制炎症引起的组织损伤以及体液和细胞介导的免疫反应的调节，因此在心血管疾病的诊断和治疗方面，miRNA-155可能比常用的AngⅡ受体拮抗剂更具优势[6]。I型Ca2+电流(ICa,L)密度的降低是房颤(AF)电重构的一个标志。研究表明，通过靶向钙通道的α1c亚基(CACNA1C)，在阵发性房颤患者的aCMs 中，miR-155 的表达水平升高，而CACNA1C 的表达水平降低。aCMs 中miR-155 表 达的增加足以降低ICa,L的密度和潜在的电子重构。抑制miR-155 可抑制房颤中ICa,L 相关的电重构，可能构成一种新的靶向电重构的抗AF方法[33]。

2.5 心力衰竭/心肌肥厚 心脏肥大即心肌的增厚，是对物理刺激或病理损伤的一种补偿性反应。这些病理重塑反应通常伴有纤维化、泵衰竭、心肌细胞变性和凋亡，最终可能导致心力衰竭和猝死[34]。miR-155 的功能获得性突变加剧了心肌肥大，而功能丧失的突变则改善了心肌肥大，miR-155 可能会导致心力衰竭的发展[35]。miR-155 通过下调AGTR1 并抑制由AGTR1 激活的血管紧张素Ⅱ-AGTR 1 和钙调神经磷酸酶信号通路来改善心脏肥大[36]。miR-155是病理性心肌细胞肥大的诱导剂，并提示抑制内源性miR-155可能具有抑制心脏肥大和心力衰竭的临床潜力。miR-155的基因缺失可防止小鼠发展为扩张型心肌病和心力衰竭，并显著延长其寿命[35]。研究表明，人参皂苷Rb1可减轻AngⅡ诱导的体内心肌肥厚、心脏炎症和全身炎症。人参皂苷Rb1 抑制肥厚性脂多糖(LPS)或AngⅡ刺激的巨噬细胞中促增殖性microRNA-155 的表达。IL-6 是一种在心脏中具有促肥厚功能的炎症介质，在活化的巨噬细胞中，miR-155部分负责Rb1对IL-6 产生的抑制作用[37]。研究表明，心力衰竭(HF)患者的g蛋白偶联受体18(GPR18)和E26转化特异性转录因子2(ETS2)的表达水平均显著增加，miR-155 的表达水平与健康对照相比显著降低。miR-155 可能通过靶向和调节GPR18 促进细胞活力并抑制HF 细胞凋亡[38]。因此，需要进一步的研究来确定miR-155作为心脏肥大的重要靶标的作用，抑制miR-155可能成为预防心脏肥大和心力衰竭的有效治疗方法。

2.6 心肌梗塞 在心肌梗塞的过程中，心脏成纤维细胞在心脏修复中起着重要作用，它的增殖可防止心脏破裂。miR-155抑制了成纤维细胞的增殖并增加了成纤维细胞的炎症，导致心肌梗死后心脏修复受阻[39]。Sos1 是miR-155 的新靶基因，miR-155 模拟物通过下调Sos1 表达来抑制心脏成纤维细胞增殖[40]。敲除心脏成纤维细胞中的miR-155 可以通过靶向TP53INP1抑制心脏成纤维细胞的增殖及其分化为成肌纤维细胞，并减少了胶原蛋白的沉积，改善了心脏重塑，这可能是心脏重塑的一种新型治疗策略[41]。Cab39是miR-155-5p 的直接靶标基因，对miR-155-5p 的抑制(部分通过Cab39/AMPK 信号通路)通过调节线粒体动力学使衰老的人间充质干细胞再生，并为梗塞后老年心脏的保护作用提供了候选靶点[42]。miR-155抑制剂有可能成为心肌梗死相关不良事件的治疗剂。

2.7 心源性猝死 miR-155 是最具特征的miRNAs 之一，由位于21 号染色体上的miR-155 宿主基因(MIR155HG)编码。MIR155HG 内含子区域的一个4 bp的indel多态性(rs72014506)在中国人群中与心源性猝死易感性有功能相关，可能是心源性猝死诊断和预防的潜在遗传标志物。rs72014506 下调了MIR155HG 和miR-155 的表达。考虑到rs72014506(AGAG)与rs72014506 的变化可能与POU2F1 结合位点，POU2F1 的结合可能与MIR155HG/miR-155 的抑制相关，可能最终降低心源性猝死的风险[43]。

3 展望

miR-155是一种具有多种功能的典型miRNA，可通过靶向多种基因同时调节众多的生物学过程。miR-155 的抑制或者过度表达对高血压、动脉粥样硬化、部分心肌病、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死等心血管疾病有不同的影响。因此，更好地了解miRNA-155 及其靶基因之间的关系将会开发更有效的疗法。有可能将miRNA-155 模拟或拮抗剂用作心血管疾病新型治疗工具。