国外膀胱癌患者报告结局的研究进展

孟庭瑞 杨明莹 刘玉芹 李丹娜 邓秋 王娅

(昆明医科大学第二附属医院护理部，云南 昆明 650101)

膀胱癌(bladder cancer)是全球十大最常见的癌症之一，男性发病率高于女性，在发达国家尤为普遍[1]。GLOBOCAN最新数据[2]显示，膀胱癌占全球癌症诊断的3%，占男性癌症诊断的4.4%。在我国，男性膀胱癌发病率为女性的3.8倍，男性死亡率为女性的4倍，是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤之一[1]。目前，膀胱癌的治疗以手术为主，手术后需进行膀胱癌灌注化疗或免疫治疗，后续的随访过程中反复的内镜和放射检查对确认肿瘤是否复发或转移、恶化至关重要。研究[3]显示，膀胱癌患者术后泌尿功能和性功能均受到影响，而且在社交、身体活动和情感功能方面也有不同程度损害。随着高危人群恶性肿瘤早期筛查理念的普及和诊疗手段的进步，膀胱癌患者死亡率呈下降趋势[2]，这也意味着越来越多的患者随之进入慢性疾病状态[4]。在此背景下，如何加强对患者的症状管理和监控，提高患者治疗依从性，改善患者健康相关生活质量(health-related quality of life,HRQL)和预后显得越来越重要。目前，国外已开展了一些针对膀胱癌的患者报告结局(patient-reported outcomes,PROs)的研究和实践，而我国在此方面研究尚较少。 本文就国外膀胱癌PROs 的应用和评估工具进展进行综述，以期为我国研究膀胱癌PROs提供参考和借鉴。

1 患者报告结局概述

患者报告结局(PROs)是一个广义的概念，美国食品药品监督管理局(fod and drug administration,FDA)将PROs定义为：没有经过医生或其他人的解释，直接来自患者的有关患者健康状态的任何方面的信息[5-6]。随着“以患者为中心”理念的推广，PROs也逐渐成为重要的临床结局指标之一。研究[7]显示，几乎所有膀胱癌患者都承受着极大的情感和心理负担，同时治疗带来的一系列并发症，如血尿、疼痛和恶心等，可能会进一步加重患者的不良情绪和心理负担，从而降低生活质量。所以将PROs纳入临床膀胱癌研究是十分必要的。

患者报告结局测量工具(patient-reported outcomes measurements,PROMs)用于对PROs的测量，通常为量表或问卷[8]。PROMs可以从患者的视角找出影响其HRQL最主要的因素，有助于医护人员临床决策，进行症状监测和管理，提升患者对医疗服务的满意度等。近年来，各种用于膀胱癌患者的PROMs迅速发展，如何选择一个合适的PROMs至关重要。在选择过程中，需要考虑工具的有效性、可靠度以及敏感性。但目前没有适用于所有膀胱癌患者的最佳测量工具，这可能是由于膀胱癌和治疗的异质性与PROMs评估尚不充分。因此，建议将评价HRQL普适性PROMs、癌症患者通用PROMs以及膀胱癌特异性PROMs综合使用[3]。

2 膀胱癌患者报告结局的测量工具

2.1普适性患者报告结局测量工具 常用的普适性患者报告结局测量工具有欧洲五维健康量表(euroQoL five dimensions,EQ-5D)[9]、健康调查简表(the MOS 36-item short form survey,SF-36)[10]、生存质量测定量表简表(WHO quality of life,WHOQOL-BREF)[11]和癌症病人生存质量测定量表(european organization for research and treatment of cancer quality-of-life,30 item core questionnaire,EORTC QOL-C30)[12]。这些量表在世界范围内广泛应用，在不同文化背景中的信效度都有相关验证，在我国的应用也较为广泛。EQ-5D包含2个部分,健康分类系统(5个维度：行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛/不舒适、焦虑/抑郁)和EQ视觉模拟量表(Visual Analog Scale,VAS)，用于评价人群生命质量及分布[13-14]。SF-36评价范围包含生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康8个维度[15]。WHOQOL-BREF包含生理健康、心理状态、独立能力、社会关系、个人信仰和周围环境的关系[16]。EORTC QOL- C30共30个条目，可分为15个领域：5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪、社会功能)、3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心和呕吐)、1个总体健康状况领域和6个单一条目各作为一个领域[17]。

2.2膀胱癌患者通用患者报告结局测量工具

2.2.1膀胱癌指数 (bladder cancer index,BCI) 该量表由美国密歇根大学[18]研发，是一个多维的膀胱癌患者HRQL测量工具，适用于所有膀胱癌类型。该量表共有36个条目，分为3个领域：泌尿(14个条目)、肠道(10个条目)、性功能(12个条目)；每一领域又分别有一个功能分量表(function subscale)和困扰分量表(bother subscale)，共6个分量表。目前，该量表已有经跨文化适应验证的日语[19]、阿拉伯语[20]、法语[21]、荷兰语[22]、匈牙利语[23]和西班牙语版本，尚未见中文版本。Scott M等[18]学者通过315例患者对该量表英文版本进行验证，其Cronbach′s α为0.70～0.91，各个语言版本存在差异[19-24]，但Cronbach′s α>0.70，说明信效度良好。BCI的优点在于不受膀胱癌类型和治疗手段差异的限制，可以在泌尿、肠道、性功能3个领域评估症状的等级和损伤[19]；量表间相关性较弱，支持各领域的独立测量[18]。但BCI为适用于所有性别和尿流改道术的HRQL量表，David F表示[18]，这可能会忽略某些尿流改道术对不同性别患者在HRQL方面的影响。

2.2.2癌症治疗功能评估——膀胱癌量表 (functional assessment of cancer therapy-bladder,FACT-Bl) 该量表由Cella DF等[25]学者于20世纪90年代开发，目前已有第4版，该量表可用于以收集膀胱癌患者特定的HRQL信息，评估不同治疗手段的膀胱癌患者HRQL的差异[19]。该量表包含2个部分，由13个膀胱癌特异性条目和27个FACT-General(FACT-G)条目组成，其中FACT- G包含四个维度：身体状况(physical well-being,PWB)、社会/家庭状况(social/family well-Being,SWB)情感状况(emotional well-being,EWB)、功能状况(functional well-being,FWB)，所有条目采用Likert 5级评分。该量表目前翻译成了30多种语言，目前中文版本已经用于临床研究，并证明具有足够的可靠性和有效性[26]。我国MENG Yao Li等[26]学者通过对365例膀胱癌患者的调查，测得该量表Cronbach′s α为0.772～0.918；在Arnold Degboe等[27]学者研究中，证实FACT-Bl具有良好的信效度和反应性。该量表的优点在于该量表在“疼痛”“疲劳”条目中具有良好的心理测量学特性，同时也能够一定程度上反映膀胱癌患者症状严重程度的变化[27]。局限性在于无法确定对患者生活质量影响最大的症状[19]。由于FACT-Bl研发时间较早，随着膀胱癌诊疗手段的革新和发展，新的手段带来新的不良反应，这些不良反应有可能无法被该量表捕获[27]。

2.3肌层浸润型膀胱癌(Muscle invasive bladder cancer,MIBC)患者报告结局测量工具

2.3.1癌症治疗功能评估之范德比尔特膀胱切除指数/膀胱切除(FACT- vanderbilt cystectomy index,FACT-VCI / FACT- bladder cystectomy,FACT-bl-cys) FACT-VCI/FACT-Bl-Cys由Cookson MS等[28]学者开发，只适用于接受根治性膀胱切除术(Radical cystectomy,RC)和尿流改道术(urinary diversion,UD)的膀胱癌患者。该量表有44个条目，由FACT-G量表的4个领域和1个针对根治性膀胱切除术患者的Cys领域组成。目前有英语[28]、韩语[29]、瑞典语[30]和荷兰语[22]版本，尚未见中文版，经检验在各个文化环境中均有较好的信效度；Michels C等[22]学者通过260例患者测得其Cronbach′s α 为0.77～0.85。一项荟萃分析[3]表明，该量表使用COSMIN方法进行评价时评分最佳，但其局限性在于尚未有大样本检测。

2.3.2EORTC肌层浸润性膀胱癌生命质量特异性模块(EORTC QLO-BLM30) 由欧洲癌症研究与治疗组织(european organization for research and treatment of cancer,EORTC)开发，是膀胱癌患者生命质量特异性的模块，通常与EORTC QLO-C30一起使用。该量表包含30个条目、6个领域，分别为泌尿系统症状、尿路造口问题、对未来的看法、腹胀、体像、性功能；除此之外，还有一个单条目为自行使用导尿管问题[31]。目前尚未见较为可靠的中文译本。Kimberley S 等[32]学者通过226例肌层浸润性膀胱癌患者测得Cronbach′s α>0.7；我国学者刘建平[33]测得该量表Cronbach′s α为0.671～0.926，信效度良好，反应度一般。该量表的优点在于既可用于接受根治性膀胱切除术的患者，也可用于接受保守治疗的肌层浸润性膀胱癌患者。

2.3.3原位回肠新膀胱术——患者报告结局 (Ileal Orthotopic Neobladder PRO,IONB-PRO) 由Salvatore Siracusano等[34]意大利学者开发，仅用于接受原位回肠新膀胱术的患者。它分为两个部分：一是患者生命质量，二是患者对原位新膀胱的适应能力；由2个临床维度和4个生活质量维度组成，共43个条目。目前尚未见中文版，国内对其的研究也十分有限。Imbimbo Ciro等[35]在一项观察研究中表示，该量表Cronbach′s α>0.9(除“疲劳”条目中，α=0.859)，信效度经验证均较好。目前的大多数研究是比较不同尿流改道术在HRQL的差异，而不是集中于对此类患者的生活质量研究。同时有研究[34]表明，对此类患者单独使用其它膀胱癌生活质量评估工具时有效性不佳，但目前该量表的实践研究尚较少，跨文化适应性尚未得到验证。

2.4非肌层浸润型膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者报告结局测量工具

2.4.1非肌肉侵入性膀胱癌患者生活质量调查(Cuestionario sobre la calidad de vida en pacientes con cáncer de vejiga no músculo invasivo,CAVICAVENMI) CAVICAVENMI为西班牙学者I.Abáigar-Pedraza等[36]开发，适用于非肌层浸润性膀胱癌患者。该测量工具共21个条目，包含5个维度：疾病症状(regarding the disease,D)、自尊和情绪状态(self-esteem and emotional status,E)、工作(work life,W)、日常生活(Daily life,D)和性生活(sex life,S)。该量表目前仅有英语和西班牙语版本，作者通过180例西班牙NMIBC患者测得Cronbach′s α为0.83，信效度良好[36]。该测量工具的优点在于与EORTC QOL- NMIBC24相比，条目更加简洁、凝练。由于该工具开发于2016年，目前对其研究有限，跨文化适应性尚无验证。

2.4.2EORTC非肌层浸润性膀胱癌生命质量特异性模块(EORTC QLO-NMIBC24) 由EORTC[37]于1994年开发，用于评估NMIBC患者的HRQL。该量表共24个条目，包含6个维度：尿路症状、不适、担心、胀气、性功能、性问题(男性)；以及5个单独条目：膀胱内治疗问题、性亲密、污染伴侣的风险、性享受和性问题(女性)。该测评工具现有英语、韩语、丹麦语版，尚无中文版。Jinsung Park等[38]通过249例患者测得韩语版QOL- NMIBC24具有良好的信效度，Cronbach′s α>0.7(除“不适”维度外)，跨文化适应性良好。QOL-NMIBC24的优点在于具有很好的心理测量学特征[39]，但其对低风险NMIBC的有效性尚未得到验证[37]。

3 国外膀胱癌患者报告结局的应用和研究

3.1症状负担评估 症状负担(symptom burden)来自于患者的主观感觉，可以被认为是接受某疾病治疗的患者所报告的症状的严重程度和对生活影响的总和，在癌症临床实践中，对患者症状的严重程度和影响的评估是PROs的重要部分[40]。症状既可由疾病本身产生，也可由治疗产生。一项对美国老年膀胱癌患者症状负担的对照实验结果[41]显示，膀胱癌患者在生理健康和心理健康方面的评分均有不同程度的下降，MIBC患者社会功能也呈现出明显下降；此外，该研究还发现，年龄>80岁的患者自杀风险增加，可能是由于心理健康状况恶化所致。症状负担的测量可作为医疗服务提供者、患者、监管机构提供选择何种治疗、是否接受治疗、是否批准治疗的相关信息[40]。同时，症状负担与患者的HRQL相关，症状负担一定程度上能反映患者的总体生活质量，患者自我报告症状负担有利于对患者症状进行有效的干预和管理，提升患者舒适度。目前，大部分对膀胱癌患者症状负担的研究多集中在评估工具的开发和对HRQL的影响方面，对膀胱癌患者症状管理和干预等方面的研究较少。

3.2卫生政策制定 世界卫生组织(WHO)将卫生政策(healthcare policy)定义为：为在社会中实现特定的医疗保健目标而做出的决定、计划和行动。2001年美国医学研究所(institution of medicine,IOM)对改进医疗卫生服务提出“提供尊重患者的个人偏好、需求和价值观的护理，临床决策应参详患者价值观”的建议。卫生政策的制定需要有全面且严格的证据支持，将PROs纳入临床实践可以为相关政策制定提供患者视角的证据，最大程度惠及患者，促进医疗服务的公平[42]。丹麦政府基于医疗保健赋权的愿景，2015年启动“患者报告结局计划”，旨在为提高丹麦医疗保健系统质量做出更好的公共决策；目前，丹麦卫生当局正在积极采取措施促进PROs数据的标准化和制度化，使PROs能够全面为临床实践和管理服务[43]。2010年英国政府白皮书《公平与卓越：解放国民保障体系》(equity and excellence:liberating the NHS)中将收集PROM列为关键优先事项[44]，要求可行的情况下将PROM拓展到整个国民保障体系中，以期更好地了解癌症幸存者的生活质量，提高医疗服务水平，并对政策和实施情况进行评价。在此背景下，samantha J等[45]学者在英国约克郡展开一项名为“生活与膀胱癌(life and bladder cancer,LABC)”的纵向和横向研究；该研究的主要目的在于描述约克郡和亨伯郡膀胱癌患者的HRQL，加深对患者结局差异的了解，以及明确该地膀胱癌患者尚未满足的需求。除此之外，还有学者对PROM如何融入医疗保健支付模式以及PROs在医疗保健改革中的潜在作用进行研究，旨在进一步汇集患者的声音，减轻患者负担[46]。对此，有学指出目前存在的问题有如何规范PROs数据、鼓励临床医生主动而非被动地参与PROs体系的构建、发展电子化PROs等[43]。

3.3临床试验评价 由于放、化疗具有毒性和患者耐受性存在差异的缘故，临床试验中发现有效减少癌症复发的治疗方法在临床实际中不一定会成功，PROs可以从患者的角度提供有关癌症治疗的临床益处、安全性和耐受性的宝贵信息[47]。国际上很多卫生政策和监管机构已认可了PROs的重要性，越来越多的临床试验将PROs纳入结果报告中[48]。由于PROs本质上是主观的，不同临床试验中纳入的PROs标准不同，可比性较差。对此，2018年JAMA杂志发表了临床试验规范指南(standard protocol items:recommendations for interventional trials,SPIRIT)关于患者报告结局的扩展指南(the SPIRIT-PRO extension)，旨在规范和提高临床试验中PRO的质量[48]。目前，BC2001试验是针对MIBC最大的随机对照试验[49]，研究者们使用FACT-BL工具对458例参加BC2001的患者进行前瞻性评估，目的在于对接受放疗中加入化疗这一治疗方案的患者的治疗效果和HRQL进行评估和调查，试验表明，该治疗方案可显著改善临床结果，医生报告其毒性无显著增加，且在放疗过程中添加化疗或新辅助化疗对患者HRQL无显著影响。2019年更新的一项关于膀胱癌患者临床试验患者报告结局的系统评价[50]表明,自2014年4月起，有8项临床随机试验将PROs纳入结果报告之中，将PROs拓展到更多的膀胱癌临床试验，以促进临床决策和研究结果向临床证据转化是必要的。

3.4促进临床决策 现代医学迅猛发展，各种诊疗技术日新月异，明确各种诊疗手段的优缺点对临床决策十分重要。PROs作为选择治疗手段的参考因素之一，是“以患者为中心”的体现，得到不少学者们的重视。例如，2014年Amy Y.Li等[51]学者通过对开放根治性膀胱切除术(open radical cystectomy,ORC)和机器人辅助根治性膀胱切除术(robotic assisted radical cystectomy,RARC)两种手术进行比较发现，术后早期接受ORC的患者报告的疼痛明显多于接受RARC的患者，但两种手术长期对患者HQOL的影响并无显著差异，远期效果相似。因此建议根据手术医生技术经验和偏好进行选择。Janet Baack Kukreja等[52]使用PROM对膀胱癌根治术后使用常规护理和快速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)路径的患者进行研究，该研究建议将PRO纳入ERAS路径中，强调了PROs对根治性膀胱癌术后患者护理措施的重要性；此外，还有学者对蓝光软性膀胱镜(blue light flexible cystoscopy，BLFC)联合5-氨基酮戊酸己酯(hexaminolevulinate,HLA)监测膀胱癌的PROs进行一项前瞻性多中心的研究[53]发现，BLFC不仅能提高膀胱癌检出率，同时患者对BLFC的满意度明显高于常规白光软性膀胱镜(white light flexible cystectomy,WLFC)，术后焦虑程度降低。在以患者为中心的原则下，对患者而言治疗的目标不仅包括最大限度提高生存效益，还包括提高生活质量[42]。PROs能够在未经临床医生解释的情况下直接由患者报告他们的身体和精神状况，临床医生据此可做出有利于患者的治疗决策。

4 小结

患者报告结局在膀胱癌领域的研究虽然不断推进，但我国在该领域的研究相对缺乏，现有研究中主要集中于MIBC，对NMIBC的研究较为匮乏；且目前对膀胱癌患者结局报告测量工具的研究主要集中于症状负担和健康相关生活质量的测定，在患者依从性、患者满意度等方面研究较少。这可能是由于我国患者报告的研究尚未全面展开的缘故。随着“精准医疗”和“参与医疗”的发展，关注来自患者的声音、解决患者诉求也成为提高医疗服务水平的一个重要环节，“以患者为中心”不应仅仅是关注患者单独的症状、体征，更应该将患者视为一个完整的人，着眼于社会、心理、躯体的协调。在未来，我国学者可进一步展开关于患者报告结局在不同疾病的相关研究；拓展膀胱癌患者报告结局的临床应用，将理论切实落地于临床；开发适用于我国文化背景的膀胱癌患者报告结局测量工具。同时，也可对国外现有膀胱癌患者报告结局测量工具进行汉化和大样本验证；但在使用时应关注该工具是否适用于我国的医疗卫生体系和患者，即需要进一步开展跨文化适应性检验。