CalliSpheres载药微球TACE术联合微波消融治疗原发性肝癌

黄鑫龙 王君松 苏振清

1.温岭市第一人民医院血管肿瘤介入科 (浙江 温岭， 317500) 2.温岭市第一人民医院CT室 3.温岭市第一人民医院放射科

原发性肝癌(PHC)以外科手术治疗最佳，但根治术后5年内复发率仍高达60%～70%，故降低术后复发率是提高预后的关键点[1]。经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)、微波消融等对不可手术切除的中晚期PHC疗效肯定。传统TACE术主要依靠碘油及化疗药物联合给药，其安全性虽已被证实，但在化疗药物浓度维持及栓塞治疗方面存在一定局限[2]。CalliSpheres载药微球为新型化疗药物传输媒介，其改善传统TACE术化疗药物传送方式，永久栓塞肿瘤供血动脉，对化疗药物局部浓度的稳定作用明显[3]。虽有报道认为传统TACE术、CalliSpheres载药微球TACE术对患者的治疗疗效相近，但学术界对二者术后肿瘤细胞的转移、复发及近、中期患者的生存率等问题上仍存在争议。基于此，本研究对比了CalliSpheres载药微球TACE术联合微波消融与碘化油TACE术联合微波消融对PHC的临床疗效，以期为临床治疗提供价值性参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年3月至2019年3月在我院诊治的PHC患者84例为研究对象，分为研究组与对照组，各42例。研究组中，男、女各34和8例；年龄56～76岁；体质量指数(BMI)20～28 kg/m2。对照组中，男、女各31和11例；年龄55～78岁，BMI 19～27 kg/m2。两组患者性别、年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤数量、Child-Pugh分级、肝炎类型、BCLC分期及血清AFP水平等均无显著差异(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准同意。

表1 两组患者一般资料情况比较 例

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《PHC诊疗规范(2017年版)》诊断标准[4]，且术前肝穿刺检查确诊者；②术前无远处转移；③肝功能Child-Pugh分级A或B级，KPS评分≥70分；④签订术后随访协议书者。

排除标准：①既往接受放、化疗者；②合并心、肾等重要脏器类疾病；③合并其他恶性肿瘤者；④治疗药物过敏者；⑤糖尿病患者；⑥智力或精神障碍不能配合治疗者；⑦术后失访者。

1.3 研究方法

1.3.1 TACE术 术前行常规消毒，使用Seldinger穿刺技术，于肠系膜上动脉进行造影，明确肿瘤大小、分布位置、血供等基本情况。在X射线透视及造影下置入导管，使之作为化疗药物及栓塞剂的传送载体。碘化油TACE术注药时先以阿霉素碘油乳剂(含碘量40%，每支10 ml)对肿瘤末端血管进行栓塞，输入吡柔比星(国药准字H20045982，浙江海正药业股份有限公司)50 ml，注入完成后采用明胶海绵对进行栓塞。CalliSpheres载药微球TACE术注药时直接注入吡柔比星60 ml于载药微球中，并充分与对比剂混合，然后选择脉冲式注射栓塞。

1.3.2 微波消融 患者TACE治疗3～4周后进行微波消融治疗。治疗时患者行仰卧位，经局部麻醉处理后，在超声下使用微波消融针穿刺至肿瘤部位，同时使用微波消融仪(型号MTI-5DT，江苏·南京)对肿瘤区域进行消融治疗，消融参数2 450 MHZ，治疗5～15 min。消融过程中并密切关注患者体征状况，影像学观察消融范围>肿瘤边缘0.5～1 cm时可停止消融。消融后可给予氟比洛芬酯(规格5 ml∶50 mg，国药准字H20041508，北京泰德制药股份有限公司)静脉滴注。并行常规保肝、抗感染对症处理治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 肝功能指标 分别于治疗前、治疗后对患者的肝功能指标[血清白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]、甲胎蛋白(AFP)进行检测。

1.4.2 复发 术后影像学检查发现肝占位性病、符合原发性肝癌诊断标准、术后AFP持续上升且>400 μg/L。

1.4.3 随访 术后进行2年的随访，随访于治疗后1、3、6、12个月进行，第二年间隔3个月一次，随访以门诊进行，对患者行超声检查及实验室检测。期间若肿瘤出现转移或复发，可再次进行手术联合治疗。随访时间至2020年10月，记录2年生存情况。

1.5 临床疗效评价 根据实体瘤疗效(RECIST)标准将患者分为[5]：①完全缓解(CR)：病灶彻底消失，>4周以上未发现新病灶；②部分缓解(PR)：肿瘤2个最大的相互垂直的直径乘积缩小>50%，>4周未发现新病灶；③稳定(SD)：肿瘤2个最大的相互垂直的直径乘积缩小<50%，增大<25%，>4周未发现新病灶；④进展(PD)：肿瘤2个最大的相互垂直的直径乘积增大>25%，发现新病灶。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者治疗后病情控制率情况 见表2。

表2 两组患者治疗后病情控制率情况比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后AFP情况 重复测量结果显示，两组患者治疗后AFP水平均呈下降趋势。治疗前，两组患者AFP水平均>400 μg/L(P>0.05)；治疗后1、3、6、12个月，研究组患者AFP水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后AFP情况比较

2.3 两组患者肝功能指标情况比较 重复测量结果显示，治疗前，两组患者Alb、TBil、AST、ALT水平均无显著差异(P>0.05)；治疗后研究组患者Alb水平高于对照组(P<0.05)，TBil、AST、ALT水平降低对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者肝功能指标情况比较

2.4 两组患者2年累积复发率情况比较 广义估计方程结果显示，组间方面，重复测量结果显示，Wald χ2=2.753，P=0.097，组间无显著差异(P>0.05)；时点方面，Wald χ2=21.313，P=0.000，时间差异具有统计意义(P<0.05)，提示不同时间下患者复发率差异显著。见表5。

表5 两组患者2年累积复发率情况比较 [例(%)]

2.5 两组患者2年生存情况比较 随访2年，84例患者共33例(39.29%)死亡，51例(60.71%)存活。其中存活患者中，研究组30例、对照组21例。两组患者术后生存率比较差异显著(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示，研究组患者术后的生存时间高于对照组，差异显著(P<0.05)(图1，表6，7)。

表6 两组患者2年生存情况比较 [例(%)]

表7 两组患者术后生存情况比较

图1 两组患者预后生存曲线

3 讨论

肝癌以外科手术治疗最佳，微波消融、TACE术、激光等治疗方式对不可切除的PHC行之有效。研究显示，微波消融治疗易受消融范围及血流散热等因素的限制，治疗效果存在一定局限性[6]。故临床上多对PHC进行联合治疗。TACE术对肝癌患者的治疗已得到肯定，其根据肝肿瘤供血特点，利用栓塞剂将肝肿瘤部位供血动脉栓塞，以达到较少供血及破坏肿瘤病灶效果；同时TACE术通过传送介质将化疗药物输入，提高局部药物浓度，对肿瘤细胞的杀死具有重要作用[7，8]。但传统TACE术多依靠碘化油及化疗药物联合给药，其虽能清晰将化疗药物输送至靶部位，但碘油在肿瘤组织中会随时间逐渐较少至消失，造成肿瘤血管再通或再生，导致肿瘤病灶转移或复发。而CalliSpheres载药微球TACE术为一种高分子材料，其无毒无副作用且生物相容性好。已有研究指出，TACE术中以CalliSpheres微球为栓塞剂载体，其可有效栓塞血管，减少血流，同时达到抑制肿瘤生长及新血管产生的作用[9，10]。且CalliSpheres载药微球表面存有微孔，可使化疗药物缓慢释放，避免了大量化疗药物快速进入肝脏造成正常肝细胞破坏。同时，化疗药物缓慢释放延长抗肿瘤时间及疾病进程，有效发挥吡柔比星的肿瘤抑制效果。本研究中，治疗后研究组患者的疾病总控制率为80.95%，高于对照组的66.67%。术后2年累积生存率高于对照组(71.43%vs50.00%)。该结果与徐鹏程等[11]研究的23例原发性肝癌患者1年疾病控制率为85.7%、生存率为71.4% 结果接近，具有一致性。提示，CalliSpheres载药微球TACE术较碘化油TACE术对原发性肝癌患者治疗效果更佳。

据文献报道，AFP为肝癌诊断特异性标志物，在排除其他诊断的前提下，若AFP>400 μg/L且持续呈高表达，提示肝癌的恶性程度高[12，13]。AFP为糖蛋白，具有运输、生长调节、免疫抑制及诱导T淋巴细胞凋亡等作用，其在多种肿瘤中均呈现高表达。Alb是肝脏功能体现的重要指标。临床资料表明，肝脏代偿能力强，而Alb半衰期较长，因此Alb检测多反映慢性肝损伤，且Alb呈异常表达时，提示肝脏损伤程度较高[14]。ALT、AST为常见肝功能指标，二者升高多见于病毒性肝炎、肝硬化及肝癌中。另TBil是肝、胆功能检测的重要项目，其病理性增加多见于肝硬化、肝炎及黄疸患者中。本研究中，治疗前，两组患者AFP均高于400 μg/L，TBil、AST、ALT水平均高于正常水平，两组患者AFP、TBil、AST、ALT水平均呈下降趋势，且研究组低于对照组。结果提示，CalliSpheres载药微球TACE术联合微波消融治疗可有效降低患者肝功能指标水平。术后癌细胞的转移及复发与肝癌切除术后微小病灶的脱落关系密切，已有研究显示，术后微小病灶侧支循环的建立后可造成肝内复发[15]。肝癌血供约95%来自肝动脉分出的肿瘤滋养动脉，而CalliSpheres载药微球TACE术选择性对肿瘤滋养动脉进行栓塞，可造成残留微小病灶缺血、缺氧，提高局部抗肿瘤药物浓度，延长药物作用时间，理论上有助于杀灭残留或新生肿瘤细胞，降低肝癌患者术后肿瘤细胞的转移及复发，以此提高患者的生存时间。本研究中，研究组患者术后1、2年的生存率均高于对照组，且Kaplan-Meier生存分析显示，研究组患者术后的平均生存时间高于对照组存在显著差异。提示，CalliSpheres载药微球TACE术与碘化油TACE术相比可提高原发性肝癌患者的生存率及生存时间。

本研究不足是单中心研究，样本量较小，对随访中TACE术次数未进行详细统计分析，且随访时间相对较短，可能导致数据不具代表性。因此仍有待进一步行大数据及远期随访进行验证。