调节心肌能量代谢有望成为治疗心力衰竭的新策略

封亚丽 何红涛 张倩倩 苗华为

(河北省中医院 1心内科，河北 石家庄 050000；2血液科)

心力衰竭主要临床现为心脏的收缩和(或)舒张功能减低，心输出量减少，动脉系统供血不足，静脉系统瘀血。该病的发生率高，严重影响患者的生存质量。随着人们对心力衰竭发病机制的逐渐深入研究，新的药物和方法不断出现并投入临床使用。然而，心力衰竭仍然是心血管疾病死亡的最主要原因之一。从2004年Van Bilsen等〔1〕提出心肌代谢重构开始，人们开始逐渐认识到慢性心力衰竭实际上是心肌能量需求和供给不平衡的能量代谢异常而导致心肌细胞结构和功能异常的疾病。并开始对心肌能量代谢进行深入研究，心肌代谢的改变在心力衰竭的发病及发展和预后方面，均起着非常重要的作用〔2〕，改善心肌的能量代谢，有望成为慢性心力衰竭治疗的新靶点。

1 心脏正常能量代谢

正常心脏是人体的泵器官，每天需要收缩和舒张10万次左右，泵出将近10吨血液供应全身需求，是人体中耗能最高的器官。心脏能直接利用的能量是三磷酸腺苷(ATP)，平均每天需要6 kg的ATP以维持其正常功能。但是心脏本身仅能存储很少的ATP，要维持其不停歇的泵血功能，就需要不断地合成ATP〔3〕。因而，ATP的生成和代谢出现任何微小的变化，都会对心脏的功能产生较大的影响。正常的心肌细胞代谢中，有95%以上的ATP是由线粒体在呼吸链中通过氧化磷酸化产生，其他不到5%的ATP则由糖酵解产生〔4〕。心肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白相互作用需要的能量，实际上是由化学能到机械能的转变。而这些能量间的转化，需要通过脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸等能量底物参与。在这些能量代谢中，最主要的是脂肪酸和葡萄糖的代谢。

1.1脂肪酸代谢 心脏功能正常情况下，心肌能量的代谢是以脂肪酸为代谢底物，占心肌总能量代谢的60%～90%。长链脂肪酸进入线粒体，通过β氧化，从而合生乙酰辅酶A，进入三羧酸循环进而产生ATP〔5〕。正常人血液中氧含量供应充足时，心肌细胞主要以脂肪酸代谢为主。但心肌细胞对脂肪酸的合成能力较差，其脂肪酸的主要供应来源为脂蛋白脂肪酶(LPL)、血浆游离脂肪酸(FFA)和内源性三酰甘油(TAG)。

1.2葡萄糖代谢 正常心肌细胞中，葡萄糖代谢提供的能量占心肌总能量代谢的比例相对脂肪酸代谢较少，占心肌能量代谢的10%～40%。正常心肌细胞中葡萄糖含量较少，因此其葡萄糖主要来源于外源性葡萄糖。外源性葡萄糖需要进入心肌细胞，通过心肌细胞表面的胰岛素依赖性葡萄糖转运蛋白1/4通道。葡萄糖经过糖酵解转化为丙酮酸，乳酸则在乳酸脱氢酶(LDH)的参与下转变成丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶(PDH)催化下，转变成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，产生ATP，提供能量。

1.3脂肪酸代谢与葡萄糖代谢的相互关系 在心肌细胞的能量代谢中，脂肪酸代谢和葡萄糖代谢并存，根据机体能量供氧的改变，既相互联系又相互制约，它们之间的关系被称为“交叉对话”，在不同的生理和病理条件下可发生相互转化和调节〔6〕。从氧的消耗和利用比例角度看，脂肪酸β氧化耗氧量更高，提供同样比例的ATP，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化少消耗10%的氧。在心脏功能正常不缺氧时，脂肪酸代谢和葡萄糖代谢可按部就班，心肌能量代谢不会受到影响。脂肪酸氧化代谢与葡萄糖的氧化代谢可互相抑制。一方面，脂肪酸氧化转化为柠檬酸，磷酸果糖激酶(PFK)的活性被减弱；另一方面，脂肪酸氧化水平增强能够使乙酰辅酶A和还原型辅酶Ⅰ(NADH)的表达水平上调，并能减弱PDH的活性，从而抑制葡萄糖酵解。反之，当葡萄糖为底物的能量代谢增加时，会导致乙酰CoA的合成增加，促进丙二酰辅酶A合成增加，从而抑制脂肪酸为底物的能量代谢。

2 心力衰竭时的心肌能量代谢改变

心力衰竭时，由于心脏收缩功能降低，导致每搏输出量减少，外周及心肌供血量减少。代偿性心率增加导致心肌需能量急剧上升，肺循环瘀血导致血氧饱和度下降，加重了心肌细胞进一步缺氧。心力衰竭基本的病理改变是心肌纤维化及心肌重塑。由于心肌纤维化及心肌重塑，使心肌细胞之间氧弥散的距离增加，从而使心衰患者的心肌细胞缺氧更为严重。由于心力衰竭患者心肌组织缺血缺氧，导致心肌细胞内的ATP酶活性下降了20%～40%。从而使能量的生成明显不足、释放障碍，进一步加重代谢紊乱，使心肌细胞逐步衰竭。在初期的心力衰竭中，由于葡萄糖代谢需要消耗的能量更少，心肌细胞中葡萄糖为底物的能量代谢增加，游离脂肪酸的代谢，在心力衰竭的初期可能不受影响。当患者出现重度心力衰竭时，心肌内能量明显缺乏，脂肪酸摄取的肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)-1及β氧化链中的乙酰辅酶A脱氢酶活性降低，导致脂肪酸的代谢明显减少，PDH活性增强，进一步促进了葡萄糖代谢。另外，心力衰竭的加重导致组织严重缺氧，导致胰岛素抵抗加重〔7〕，使葡萄糖的转化率和利用率进一步降低，大量乳酸生成，心肌收缩力下降，心力衰竭加重。此时降低的不仅是ATP酶的活性，心肌细胞中的ATP水平也可下降30%～40%，ATP水平的明显降低，会进一步影响心脏功能，加重心力衰竭的进程〔8〕。在严重的心力衰竭患者中，磷酸肌酸水平较正常时可降低30%～70%。肌酸激酶活性下降，高能磷酸化合物减少，使转运到心肌细胞的能量降低，心肌收缩力减弱，心功能受损。

3 改善心肌能量代谢在心力衰竭中的应用

脂肪酸能量代谢中耗氧量较多，葡萄糖能量代谢中耗氧量较少，因此，当患者出现心肌细胞氧含量缺乏时，降低脂肪酸水平、减少脂肪酸能量代谢比例、增加葡萄糖代谢水平能减少能量消耗，改善心肌能量供应，改善心肌的能量及代谢。

曲美他嗪能通过抑制线粒体内长链3-酮酰辅酶A硫解酶，减少和抑制脂肪酸的代谢，增强葡萄糖代谢，减少能量消耗，调节能量合成效率，通过改善心肌能量代谢，利用有限的氧使心肌细胞产生更多ATP〔9〕。Ca2+过多可导致线粒体结构和功能障碍，曲美他嗪还能减轻线粒体内Ca2+的超载，抑制和减轻线粒体肿胀，改善线粒体的氧化供能〔10～12〕。心血管系统结构、功能异常与氧自由基密切相关，由于氧自由基对细胞膜的破坏，使心肌细胞内氧代谢受阻，降低了ATP生成，氧自由基的增加可加重心力衰竭〔13〕。丙二醛是血浆内脂质氧化的最终产物，研究表明〔14，15〕，曲美他嗪能下调丙二醛水平，从而改善氧化应激状态，减少自由基产生，使心肌细胞结构完整，心肌细胞内线粒体合成ATP的作用得到改善，通过调节心肌的能量代谢，从而保持心肌细胞的收缩功能。

L-卡尼丁，又称左旋肉碱。其是人体心肌细胞内脂肪酸代谢所必需的化合物，长链脂肪酸辅酶A需要进入线粒体内部才能发挥作用，L-卡尼丁能协助其透过线粒体内膜，而转运至线粒体内部。L-卡尼丁能降低线粒体内乙酰辅酶A与辅酶A的比值，上调PDH表达，提高葡萄糖氧化比例，从而上调ATP的产生〔16〕。L-卡尼丁可改善心肌细胞的能量代谢，促进心肌细胞的细胞膜恢复，促进心肌组织糖代谢，改善运动耐力，减少心肌细胞坏死及纤维化，改善心力衰竭心肌的细胞功能。此外，L-卡尼丁还具有抗心律失常作用，能减少室颤的发生率〔17〕。

辅酶Q10 是一种明确具有抗氧化作用的脂溶性醌类物质。线粒体是能量释放的最终场所。糖类、脂肪和氨基酸最终转化为能量，都需要在线粒体中进行。辅酶Q10和线粒体之间有着非常密切的联系。在人体中约有将近一半的辅酶Q10存在于线粒体中[18]。辅酶Q10是一种能传递氢离子的受体，它位于心肌细胞内线粒体内膜上，是细胞代谢的激活剂，不但具有抗氧化、清除自由基的作用，还可参与呼吸链电子传递、心肌代谢等。线粒体自身的呼吸作用需要消耗一定的能量，辅酶Q10通过减少线粒体呼吸作用，减少自身的能量消耗，使糖酵解过程中能量利用更完全〔19〕。研究发现〔20〕，辅酶Q10不仅能改善心肌代谢，还能减少房颤的发生率。

磷酸肌酸是一种小分子ATP存储和转运载体。ATP是心肌中的肌动球蛋白为心肌提供动力的来源。ATP可由磷酸肌酸直接水解而来，保证心肌细胞的动能。心力衰竭时，心肌细胞出现能量供给与需求的严重失衡。有实验表明〔21〕，心力衰竭患者磷酸肌酸水平明显低于正常，磷酸肌酸水平越低，心衰的程度越重。补充外源性磷酸肌酸能抑制心肌内源性的磷酸肌酸降解，减小氧自由基导致的脂质过氧化，恢复线粒体氧化磷酸化，维持线粒体功能，稳定肌纤维膜，改善心肌能量供应，从而改善心肌收缩力，改善心功能。高能磷酸化合物的高低与心肌能量代谢密切相关。保证较高的高能磷酸化合物水平成为各种改善心肌损伤治疗方法的基本原则〔22〕。

1，6二磷酸果糖也是一种临床常用的改善心肌代谢药物。内源性1，6二磷酸果糖在糖代谢中能够调节多种酶的表达，改善糖代谢，参与受损心肌细胞的修复，参与细胞呼吸，为细胞呼吸提供原料，使 ATP合成增加，改善心力衰竭心肌细胞的能量代谢。外源性1，6果糖二磷酸不但能改善果糖激酶的表达，还能调节丙酮酸激酶表达〔23，24〕，提高能量代谢效率，增加心肌中ATP水平，改善心肌能量供给，从而改善心力衰竭症状。

综上，心力衰竭仍是心血管系统中严重影响患者的生活质量、生存率的疾病。随着人们对心力衰竭的进一步认识，心力衰竭的治疗指南不断更新，更多的心力衰竭患者在治疗中获益。随着人们对心肌能量代谢的认识和研究，心力衰竭过程中的能量代谢改变已经逐步被阐明，心力衰竭的程度与能力代谢改变程度成正比，改善心肌能量代谢，能在有限的氧供给下提供更多给予心肌提供能量的ATP，改善能量代谢已成为改善心力衰竭症状的一种新的靶点和策略，期待有更多关于改善心肌能量代谢的基础研究与临床研究，为改善能量代谢提供新的证据和思路。