传统中医理论指导下的中药防治骨质疏松研究进展*

管孟琪，周振薇，幺宝金，冷向阳△

(1.长春中医药大学，长春 130117；2.长春中医药大学人参科学研究院，长春 130117)

骨质疏松是临床较为常见的代谢性骨骼系统疾病，以骨量减少、骨的微观结构退化、骨脆性增加为主要生理特征，主要表现为疼痛、身长缩短及易发骨折等症状，尤好发于中老年人群[1]。随着人口老龄化的不断加剧，骨质疏松已经发展为危害人类健康的主要疾病。据统计，全球骨质疏松的患者超过2亿，每年由于骨质疏松所导致的骨折患者也已经多达900万[2]。其中中国的患者总数超过了1亿，是骨质疏松症患者最多的国家[3]。

随着近年来我国中医药事业的不断发展，中药在治疗各种疾病中的有效性、科学性和安全性逐渐被全世界认可[4，5]。大量研究表明，中药防治可显著提高骨质疏松患者的骨密度并改善其临床症状，在骨质疏松症防治过程中具有独特的优势[6-8]。而基于“整体观念，辨证施治”传统中医理论指导下的中药治疗原则可有效克服西药治疗过程中靶点单一以及毒副作用大等缺点[9，10]。本文通过中国知网、万方、维普、PubMed等文献检索系统，对基于“补肾壮骨”“补益肝肾”“调补脾肾”和“活血化瘀”等中医理论指导下的中药，尤其是中药单品防治骨质疏松研究进行全面和深入的归纳与总结，为中药治疗骨质疏松研究提供新的思路。

1 骨质疏松发病机制

骨质疏松根据病因可分为原发性、继发性、特发性三类，其中原发性骨质疏松包括妇女绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松，继发性骨质疏松与内分泌、遗传、肝肾脏功能等有关[11]。而骨质疏松的发病机制有很多，目前来看一般有长期的劳损、生活习惯、压力大、雌激素分泌失调、骨骼老化引起的骨代谢过程中骨吸收与骨形成出现缺陷。中医认为肾为先天之本，脾为后天之本，两者相互依存、相互影响。《素问·痿论篇》云：“肾气热，则腰脊不举，骨枯髓减，发为骨痿。”肾藏精生髓，脾主生长发育，骨髓赖以滋养，肾虚、脾虚、肝气郁结皆可致百骸痿废，即骨质疏松[13]。血瘀也是导致骨质疏松的重要原因之一。血液运行不畅，气血受阻可致血瘀，从而使营养物质不能供养全身，骨骼营养也受到影响致骨质疏松[14]。

2 骨质疏松治疗原则

现代西医治疗骨质疏松的药物主要有三类，第一类为骨转移抑制药，第二类为骨形成刺激药，第三类为骨矿化药物。通过研究发现，因骨质疏松在西医的治疗过程中常有一些副作用，且未达到临床的预期效果，而探究中医药疗法发现中药可凭借其价廉、毒副作用小等优势，在骨质疏松症的治疗中扮演着重要角色[12]。中医学并无“骨质疏松”这一病名，根据其发病特点及其临床表现，发现其于中医的“骨枯”“骨痿”“骨痹”等证相似，所以其治疗应以肾虚、脾虚及血虚为要点，临床用药基本以补肾壮骨、调补脾肾、补益肝肾、活血化瘀为治疗原则[15]。

2.1 补肾壮骨

中医认为肾虚是导致骨质疏松的重要原因，肾经亏虚型骨质疏松患者与同龄健康老年人比较，更加易患骨质疏松。现代医学发现，中药单品可以通过调控免疫应答、防御应答、趋化因子、信号传导通路等方面在防治骨质疏松发病过程中发挥重要作用[16]。补肾壮骨的代表中药为淫羊藿、补骨脂、骨碎补、鹿茸等，中药制剂有补肾健骨汤。

2.1.1 淫羊藿 淫羊藿是一种非常流行的天然药物，传统上治疗骨病已有数千年的历史。《本草纲目》记载：“淫羊藿，性温不寒，能益精气，真阳不足者宜之”[17]，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效。目前研究发现，从淫羊藿中发现的淫羊藿苷是从淫羊藿中分离出来的对于治疗骨质疏松最主要且有活性的黄酮类成分。淫羊藿苷可以提高碱性磷酸酶活性，通过下调结缔组织生长因子(CTGF)表达，增强骨形态发生蛋白(BMP-2)诱导的成骨细胞分化[18]。诱导骨形态发生蛋白BMP-2/SMAD信号通路和一氧化氮来调节核心结合因子/成骨特异性转录因子(FBFA1/RUNX2)的基因表达，并作用于NOTCH信号通路[19]，不仅具有本能的雌激素生物合成作用[20]，而且在体内外具有潜在的促进成骨细胞分化的作用，在临床上具有抗骨质疏松作用。

2.1.2 补骨脂 补骨脂味辛、苦、性温，入肾经，具有补肾助阳、纳气平喘、温脾止泻之功效。作为目前中医药防治骨质疏松的研究热点，其疗效显著。目前有很多研究报道了骨质疏松症发生发展的机制，在机体内雌激素充当抗氧化剂来保护骨，抵抗氧化应激，雌激素的缺乏引起炎症因子与微核糖核酸(MicroRNA)激活，从而引起骨调节轴(RANKL-RANK-OPG)的紊乱，同时引起骨质流失[21]。骨调节轴RANKL-RANK-OPG信号通路的发现，解释了破骨细胞分化、成熟、凋亡过程中的信号传导及其调控过程，为骨疾病代谢的治疗提供了理论依据和全新的方向[22，23]。武密山等[24]证实，中、高浓度的补骨脂素能促进成骨细胞表达RANKL，抑破骨细胞的活性，同时促使成骨细胞分泌OPG增加，竞争性抑制RANKL与RANK结合，间接抑制破骨细胞生成，从而通过上调OPG/RANKL比值，达到治疗骨质疏松的目的。

2.1.3 骨碎补 骨碎补性味苦、温，入肝、肾经，具有补肾强骨、活血止痛之功效。唐玄宗李隆基以其“主伤折，骨碎补，故命此名”[25]。实验证明，骨碎补粗提物促进前成骨细胞的成骨细胞分化和矿化，并抑制体外小鼠破骨细胞的骨吸收[26]。从骨碎补中分离得到的化学成分类型主要包括黄酮、三萜、酚酸及其苷类等，骨碎补总黄酮是骨碎补有效成分的提取物[27]。骨碎补总黄酮可以与成骨细胞内的雌激素受体蛋白结合，增强成骨细胞活性，抑制破骨细胞生长，以作用于雌激素水平较低的骨质疏松症患者[28]。研究表明，骨碎补活体成分，骨碎补、柚皮苷等可通过调控骨质疏松的相关信号通路，如BMPS/TGF-β通路、EPHB/EPHRINB通路、OPG/RANK/RANKL通路等刺激成骨因子的表达，进而防止骨代谢疾病[29]。

2.1.4 鹿茸 据《本草纲目》记载：“鹿茸味甘、性温，主病下恶血，寒热惊悸，益气强志，生齿不老。[17]”主要用于壮元阳、补气血、益精髓、强筋骨，是补肾健骨之良药。鹿茸中的主要生物活性成分是水溶性蛋白质、多肽和游离氨基酸[30]。鹿茸的氯仿提取物可以通过抑制细胞外信号调节激酶ERK、蛋白激酶PKB/AKT、核因子κB抑制蛋白(I-κB)抑制剂的激活，以抑制破骨细胞的分化，并且抑制破骨细胞的骨吸收活性并破坏肌动蛋白环，以致破骨细胞凋亡[31]。更有研究发现，鹿茸提取物不仅可以刺激软骨细胞增殖，还具有强有力的抗氧化、抗炎和免疫调节特性[32]，为骨病提供了一个很好的临床效果。鹿茸不仅在骨质疏松的防治上有不可多得的作用，还有其独特的预防保健功能。

2.1.5 补肾健骨汤 补肾健骨汤作为治疗骨质疏松的常见方，由生熟地、山萸肉、当归、五味子、枸杞、白芍、龙骨、牡蛎组成，以补气养血、滋养肾精的药物为主，共奏强筋健骨之效，现通过加减药味治疗多种原因造成的骨质疏松。其治疗从实验室研究发现，补肾健骨汤可阻止骨量丢失，促进骨生长，维持骨量。与补肾健骨汤中高剂量组合模型对照组比较，服用高剂量组的一组在生物力学指标以及骨质含量上更有提高[33]。

2.2 补益肝肾

中医认为肝与肾两脏关系密切，肝肾交融，相互滋养则肾精充沛，肝血充盛，筋骨健壮。而很多研究表明，中医药能够通过补益肝肾明显改善骨密度和骨强度，改善骨的显微结构进而治疗骨质疏松。补益肝肾的代表中药为杜仲、山茱萸等，中成药有六味地黄丸。

2.2.1 杜仲 《本草纲目》言：“杜仲色紫而润，味甘微辛，其气温平，甘温能补，微辛能润，故能入肝而补肾。[17]”杜仲作为我国独有的珍贵药材，主要含木脂素及其甙类、环烯醚萜类、有机酸类及氨基酸、杜仲胶、微量元素等。从实验得知，杜仲提取物绿原酸可能具有改善OVX(双侧卵巢切除)大鼠骨密度及体质量指数的治疗特征[34]。Wang等[35]从杜仲中筛选出具有雌激素样作用的几种化合物，并证明它们具有不同的雌激素受体亲和性。除此之外研究表明，杜仲提取物的治疗提高了骨强度，防止骨小梁微结构退化，并降低了骨转换标记物水平[36]。其他研究中杜仲提取物还可以通过增加胫骨生长板的软骨形成和增加BMP-2 和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平，促进纵向骨生长[37]。

2.2.2 山茱萸、六味地黄丸 山茱萸味酸、涩，性微温，归肝、肾经，具有补益肝肾、收敛固涩之功效。孟庆溪等[38]发现，山茱萸提取物通过刺激成骨细胞引起骨组织反应，从而导致形态学变化。而山茱萸的有效成分马钱苷是六味地黄丸的中药成分之一。六味地黄丸由山茱萸、山药、熟地、泽泻、牡丹皮、茯苓6味中药组成，三补三泻，补中有泻，寓泻于补。而六味地黄丸对于骨质疏松的治疗这些年研究显著。研究发现，锌指转录因子(ZNF131)能够阻断雌激素受体(ERA)结合雌激素效应元件(ERE)，抑制ERA靶基因PS2的表达[39，40]。六味地黄丸治疗显示其在基因调控上主要是通过下调XRNl基因和ZNF家族基因的表达，促进雌激素的分泌和上调MAP3K10基因的表达，并下调XP01基因和NUP54基因的表达以平衡免疫应答，从而促进骨组织的形成[41]。临床治疗显示，与对照组比较治疗组的骨密度、血钙、血磷水平均有改善且效果显著，维持时间较长，2组相比较差异有统计学意义(P<0.05)[42]。雌激素缺乏被公认为是骨质疏松的重要因素之一，激素代替疗法可以非常有效地减少所有骨骼部位的骨质流失，特别是在女性绝经之后的前几年，而肝肾同补之中药可作为天然雌激素治疗骨质疏松，具有其独特的治疗作用。

2.3 调补脾肾

骨质疏松的发生与脾的盛弱相关，现代研究表明，肌肉含量与骨质呈正相关。身体的肌肉比重越小骨质疏松的概率就越大，而肌肉由脾所主。另外脾主运化，饮食入胃的吸收消化全赖于脾的运化功能。脾的运化失常，难以吸收食物中的营养物质以滋养骨骼，也会导致骨质疏松，所以调补脾肾为治疗关键。调补脾肾的代表中药为熟地黄、黄芪，中成药有补肾健脾方。

2.3.1 熟地、黄芪 从中药配伍方面来看，熟地、黄芪2味药始见于《神农本草经》，黄芪性味甘、微温，归脾、肺经，具有补气升阳、健脾疗中之效。熟地味甘、性微温，归肝肾之经，具有滋阴补血、益精填髓之效。黄芪配伍生地，两者共用补肾填精，健脾养血，精血互化，脾肾同调。临床上欧莉等[43]发现，黄芪配伍熟地这对补肾健脾药不仅可以提高性激素水平和骨密度，改善骨代谢，并经过统计与服用钙尔奇的对照组比较，黄芪配伍熟地的组别疗效显著，差异有统计学意义(P<0.01)。而实验室研究发现，黄芪配伍熟地可使还原型谷胱甘肽氧化酶(GSH-PX)与超氧化物歧化酶(SOD)水平明显升高，丙二醛(MDA)水平下降，骨骼肌线粒体通透孔的活性降低，说明其配伍可明显改善去卵巢大鼠的氧化应激反应[44]。

2.3.2 补肾健脾方 补肾健脾中药复方能够有效减轻骨髓的放射性损伤，从而促进股骨头坏死愈合[45，46]。Dickkopf同源物1(DKK1)和骨硬化蛋白(SOST)是WNT信号通路的抑制因子，在WNT信号通路介导的骨形成和骨代谢过程中发挥着重要作用，被视为骨疾病如骨质疏松、骨修复的重要治疗靶点[47]。万雷等[48]研究发现，补肾健脾活血方含药血清可促进沉默DKKl、SOST干预后细胞的增殖，并提高(碱性磷酸酶)ALP活性，上调沉默DKKl、结缔组织生长因子(cTGF)、骨保护素OPG、骨桥蛋白OPN的表达。也有研究发现，补肾健脾活血方含药血清有促进UMR106细胞成骨分化和调节骨形成相关蛋白的作用，且随着补肾健脾活血方水平的增高，成骨分化更明显[49]。上述研究表明，调补脾肾中药可以从分子水平作用于骨质疏松的治疗靶点，对治疗骨质疏松有重要的治疗意义。

2.4 活血化瘀

中医学认为骨折愈合过程是一个“瘀去、生新、骨合”的过程，故在骨折初期运用活血化瘀法可取得良好效果。研究中我们发现，活血祛瘀中药对于骨质疏松性骨折具有促进骨形成、抑制骨吸收、改善骨折愈合的良好疗效，其活血化瘀代表中药有丹参以及中药方剂丹参补血汤。

2.4.1 丹参 丹参味苦、性微寒，归心、肝二经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之功效。丹参主要含丹参素、丹参酚酸、丹参酸、丹参酮等。实验表明，丹参素能够拮抗醋酸泼尼松诱导氧化应激所致骨质疏松大鼠中成骨细胞的凋亡，并且在体外是通过活化磷脂酰肌醇3激酶P13K/苏氨酸激酶 AKT通路而减少成骨细胞的凋亡[50]。且丹参提取物与液化钙补充剂联合使用能够抑制胫骨骨质流失，维持骨小梁状态，改善骨生化指标。在通过丹参提取物和液化钙补充剂的对比中发现，丹参提取物通过阻断肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)和活化T细胞的核因子c1型(NFTAC1)的表达，产生组织蛋白酶K和降钙素受体，使破骨细胞分化，对保护雌激素依赖性骨丢失更有利[51]。上述研究证实，丹参能促进人成骨细胞成熟并增强其活性，有促进骨形成的能力。

2.4.2 丹参补血汤 当归补血汤出自李杲《内外伤辨惑论》，方以黄芪、当归五比一的比例组方。黄芪为补气之要药，而当归味甘、辛、温，入心、肝、肺三经，具有养血补血、调经止痛之功效，此方为气血双补之方。AmyG.W.Gong等[53]通过基因组学和基因敲除研究当归补血汤，发现毛蕊异黄酮是其不可或缺的化学成分，它可协调补肾活血汤的多组分，从而获得最大的成骨特性。因骨髓基质细胞具有分化成骨细胞的功能，以上发现皆明确证实当归补血汤能够通过促进成骨细胞进而治疗骨质疏松，且无论从中医或西医的角度都可解释其治疗原因。沈冯君等[54]认为，补肾活血中药能“祛瘀生新”，具有促进毛细血管再生、成骨细胞血管内皮生长因子的表达和生成，而血管内皮生长因子是目前已知对血管生成具有调节作用的细胞生长因子中最为重要的一种，在骨组织的生长发育与修复过程中均发挥着重要作用。

3 讨论

骨质疏松发生的主要机制为成骨和破骨之间的功能失衡导致骨量的丧失[55]。本研究旨在中医药理论指导下，以补肾壮骨、调补脾肾、补益肝肾、活血化瘀为治疗原则，发挥中药治疗骨病的优势。同时从中药研究中可以发现很多中药有效成分与骨质疏松西医治疗靶点相契合，中药治疗骨质疏松的确切分子机制也有待进一步的深入研究。

骨质疏松症的中药治疗在各个方面有着西药不可比拟的健康性和发展性。中药作为传统中华民族医学事业的瑰宝，有着自身独特的优势。随着中医药事业的蓬勃发展，很多中药在骨质疏松症的应用中取得了显著疗效，我们应紧随社会的潮流，抓住复兴中医药的机遇，通过科学的手段，运用科学的现代学药理知识研究中药，凭借中药独特的优势，结合中医思想治疗疾病。但是机遇面前就是挑战，对于中药自身来讲，中药提取工艺不尽合理，且很多中药并未就结构活性成分进行深入研究，缺乏整体性、体系性和规范性。所以在中医药事业发展的进程中，我们不仅要发现中药多靶点的治疗方案，综合中药的安全性，还要把与西药联合治疗以及综合中药多角度的辨证思想应用到具体治疗方案中，使广大患者受益。