不同强度华法林抗凝治疗对冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者的效果及安全性

陈菲菲，王琛惠，聂富意，刘秀梅

(1.河南电力医院 a.临床药学室；b.内二科，河南 郑州 450000；2.郑州人民医院 临床药学科，河南 郑州 450000)

心房颤动属于严重心房电活动紊乱，好发于老年人群，其中非瓣膜性心房颤动主要是由冠心病、高血压、糖尿病以及肥胖等原因所致，故冠心病合并非瓣膜性心房颤动在临床十分常见，该病症对患者心脏的输出量造成严重影响，使血液淤积于左心房，易导致血栓形成，增加卒中发生率[1]。抗凝治疗是冠心病合并非瓣膜性心房颤动的主要措施，华法林目前仍是首选的抗凝药物，可以有效预防血栓栓塞和卒中等并发症，降低死亡风险[2]，但是华法林由于治疗窗窄、剂量变异性大以及联合用药作用的影响，可能会增加患者出血危险，因此选择合适治疗强度对于平衡获益和风险具有重要意义[3]。本研究比较不同华法林抗凝治疗强度对冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者的效果及安全性，为规范华法林的使用提供临床依据。

1 对象及方法

1.1 研究对象选择2020年1月至2021年12月在河南电力医院就诊的71例冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者作为研究对象，按随机数字表法将其分为低治疗强度组(36例)和常规治疗强度组(35例)。低强度组男18例、女18例，年龄42～93岁，平均(73.44±11.17)岁，冠心病病程1～36 a，其中20例冠心病病程<15 a，16例冠心病病程≥15 a，入院心房颤动出血评分为0～4分，其中0～2分27例、3～4分9例；常规治疗强度组男15例、女20例，年龄41～88岁，平均(73.09±12.02)岁，冠心病病程1～50 a，其中20例冠心病病程<15 a，15例冠心病病程≥15 a，入院心房颤动出血评分为0～4分，其中0～2分27例、3～4分8例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究通过河南电力医院医学伦理委员会审批通过。

表1 两组患者临床一般资料比较

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：病史、临床表现、体格检查以及相应辅助检查符合冠心病和非瓣膜性心房颤动的临床诊断标准[4-5]，临床资料完整，且自愿签署研究知情同意书。(2)排除标准：患有恶性肿瘤或脑、肝、肾等器官严重基础性疾病，6个月内发生出血性疾病，合并瓣膜性心房颤动，有华法林服药禁忌证以及治疗依从性差等。

1.3 治疗方法两组患者在入院后均进行出血风险评分，根据结果给予阿司匹林、氯吡格雷基础抗血小板方案治疗，并于每日16时给予华法林钠片口服治疗(上海上药信谊药厂生产，国药准字H31022141)，低治疗强度组患者初始剂量为每日1.25 mg，第3天起开始测定国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，根据INR变化及时调整华法林使用剂量(每次0.625 mg)，使INR控制在1.5～2.1；常规治疗强度组患者初始剂量为每日2.5 mg，第3天起开始测定INR，使INR控制在2.2～3.0，并根据INR变化及时调整华法林使用剂量(每次0.625 mg)。在INR值不稳定时，两组患者应每周监测1～2次，在INR值稳定之后，可逐渐减少监测次数，直至每月1次。

1.4 观察指标(1)主要疗效终点事件评价。两组患者均随访6个月，分别记录治疗3、6个月时，两组患者发生脑部梗死和体循环栓塞的例数，计算主要疗效终点事件的发生率。(2)出血事件评价。记录两组患者在随访6个月内发生出血事件的情况，包括严重出血事件(消化道出血、脑出血、大咯血)和轻度出血事件(皮肤瘀斑、牙龈出血、结膜出血、大便隐血、血尿)。(3)华法林使用剂量。记录两组患者INR指标稳定时，华法林每日口服剂量。

2 结果

2.1 两组患者主要疗效终点事件的比较两组患者在治疗3、6个月时，缺血性脑卒中、腔隙性脑梗死和体循环栓塞等主要临床终点事件的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3。

表2 治疗3个月时两组患者主要疗效终点事件比较(n，%)

表3 治疗6个月时两组患者主要疗效终点事件比较(n，%)

2.2 两组患者出血事件的比较随访6个月期间，低治疗强度组出血事件发生率(5例，13.89%)低于常规治疗强度组(12例，34.29%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者出血事件比较[n(%)]

2.3 两组患者华法林使用剂量的比较INR指标稳定时，低治疗强度组患者每日华法林使用剂量[(2.45±0.60)mg]低于常规治疗强度组[(3.18±0.70)mg]，差异有统计学意义(t=4.708，P<0.05)。

3 讨论

冠心病是由于脂类物质大量堆积在冠状动脉内膜上所引起的心脏疾病，使血流受阻，导致患者心肌处于缺血以及缺氧状态，进而出现心律失常等症状[6]；心房颤动是心律失常的一种类型，同时也是冠心病常见的并发症之一，因此冠心病合并非瓣膜性心房颤动在临床非常常见，会对患者心脏的舒张和收缩功能造成影响，一方面会诱发和加重心力衰竭，使病情进一步恶化，另一方面还会造成心房内血流动力学紊乱，血液流动瘀滞、阻塞，易形成血栓，一旦血栓从心脏脱落，就有可能引起缺血性脑卒中及体循环栓塞的发生，常可以危及患者生命，并且严重影响其生存质量[7-8]。冠心病合并非瓣膜性心房颤动需要采取积极的抗凝治疗，预防血栓栓塞事件的发生[9]。华法林是临床传统的口服抗凝药物，作为一种维生素K拮抗剂，可减少维生素K依赖凝血因子在肝脏合成，不仅常用于下肢静脉血栓、肺动脉栓塞等血栓栓塞性疾病的抗凝治疗，并且长期口服对于预防血栓形成的疗效也十分确切[10]。由于华法林的药理作用较为复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致出血等不良事件的发生，临床常采用INR指标来评估华法林的使用剂量及效果[11]，针对心房颤动患者，INR常规治疗强度控制在2.0～3.0，但是很多研究表明，患者在治疗期间出血风险仍然较大，尤其是冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者多为老年人，营养状况一般较差，并且合并基础疾病也较多，出血风险将进一步加大，因此如何有效调整华法林使用剂量，使INR指标处于合理的治疗强度，已成为困扰临床医生的难题[12-13]。

两组患者在口服华法林治疗3、6个月时，缺血性脑卒中、腔隙性脑梗死和体循环栓塞等主要临床终点事件的发生率差异无统计学意义，这与雷娇等[14]、周冰洁等[15]研究结果相符，二者均经随访1 a时发现，低剂量组(INR 1.5～2.1)与高剂量组(INR 2.2～2.7)之间缺血性脑卒中、腔隙性脑梗死和外周血管栓塞的发生率差异无统计学意义，本研究则进一步说明了冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者接受华法林口服药物，将INR目标控制在1.5～2.1，仍具有较好的抗凝作用，能够有效预防缺血性脑卒中、腔隙性脑梗死和体循环栓塞等血栓栓塞事件的发生，与常规治疗强度的抗凝效果差异无统计学意义。同时本研究还发现，低治疗强度组患者每日华法林使用剂量为(2.45±0.60)mg，低于常规治疗强度组的使用剂量[(3.18±0.70)mg]，并且随访6个月，低治疗强度组出血事件发生率(5例，13.89%)低于常规治疗强度组(12例，34.29%)，这与张冬梅等[16]、高兵等[17]研究结果相符，前者在使用华法林治疗老年稳定性冠心病合并非瓣膜性心房颤动时发现低抗凝组患者出血事件发生率明显低于对照组，后者在使用华法林治疗老年稳定型冠心病合并非瓣膜性心房颤动时发现低强度组皮肤黏膜、牙龈以及肾出血的发生率均明显降低，本研究则进一步说明了在不影响栓塞预防和治疗效果的前提下，低治疗强度组患者每日口服华法林的剂量有所减少，可以降低患者出血风险，因此冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者在使用华法林期间，INR控制在1.5～2.1对于提高用药安全性具有重要意义，可有效减轻患者对华法林不良反应的心理负担，改善治疗依从性。

综上所述，对于冠心病合并非瓣膜性心房颤动患者，华法林低治疗强度(INR 1.5～2.1)和常规治疗强度(INR 2.2～3.0)在预防缺血性脑卒中、腔隙性脑梗死和体循环栓塞的发生方面疗效相似，但低治疗强度可明显减少华法林日口服剂量，降低各种出血事件的发生风险。后期将增加样本量，进一步明确不同治疗强度的临床疗效和出血风险，为规范华法林的使用提供临床依据。