1例B型尼曼匹克病再次肝移植反复高钾原因分析并文献复习

于 瑞，叶海丹

尼曼匹克病(Niemaoh-Pick disease，NPD)是一种先天性代谢遗传病，由于酸性神经鞘磷脂酶的缺失使鞘磷脂无法被正常降解而蓄积于组织中的单核巨噬细胞内，出现肝、脾肿大、中枢神经系统退行性病变。尼曼匹克病有5种临床分型，目前的治疗手段一般无法根治，只能进行对症支持治疗，其中B型，即内脏型，大多以肝脾肿大、肝功能损害为主要表现，最终导致肝衰竭。对这类病人的治疗手段有限，但肝移植已经表现出理想的效果，国内外相关报告均显示[1-3]，尼曼匹克病接受肝移植后均获得较好疗效。本院器官移植中心收治1例由于B型尼曼匹克病再次行肝移植的病人，术后反复出现高钾血症，经原因分析及对症处理，取得了良好效果。现报告如下。

1 病例介绍

病人，女，31岁，8年前因先天性尼曼匹克病行肝移植手术，术后好转出院。4个月前病人出现腹痛伴皮肤黄染，黄染进行性加重，小便呈浓茶样，大便颜色偏白，伴有皮肤瘙痒，无呕吐、腹泻。外院行PTCD退黄治疗，黄疸持续不退，为进一步诊治，于2021年10月17日在本院行全肝切除术+同种异体原位肝移植术，术中出血1 500 mL，留置肝门(10月24日拔除)、温氏引流管、右膈下引流管(10月20日拔除)，2021年10月28日拔除温氏引流管，引流液培养出铜绿假单胞菌；10月21日—11月3日反复发热，最高体温38.7 ℃，多次血培养结果阴性，病人腹部伤口感染，无腹痛、腹胀，11月2日肝、胆、胰、脾彩超结果示：肝门区少量积液，右膈下积液；予B超引导下腹腔穿刺引流，引流出深黄色黏稠液110 mL，留取腹腔积液生化检查示：总胆红素278.4 μmol/L，当日血清总胆红素30.3 μmol/L；予亚甲蓝20 μg+温水100 mL口服，引流未变色，排除肠漏；考虑病人出现胆瘘。11月3日腹腔引流30 mL，予B超下调整腹腔引流管位置，引流量50～820 mL。11月10日早07：00，病人腹腔引流出深红色液体，同时呕吐鲜红色液体约20 mL，当日解暗红色血便2次，量约900 mL，予禁食、扩容、止血、输血治疗；11月12日腹腔引流液黄褐色，胃镜示胃窦黏膜充血水肿，其余无异常(慢性胃炎)，排除上消化道出血。病人于10月29日开始出现高钾血症，血清钾5.38 mmol/L，11月14日血清钾5.37 mmol/L，11月22日—12月7日反复出现高钾血症，血清钾5.28～5.90 mmol/L，10月30日—12月3日病人基础代谢生化中二氧化碳(CO2)一直小于20 mmol/L，考虑病人高钾血症合并代谢性酸中毒。予对症处理碳酸氢钠(NaHCO3)250 mL 静脉输注，葡萄糖酸钙20 mL+5%葡萄糖100 mL静脉输注，5%葡萄糖500 mL+甘舒霖-R6U静脉输注，呋塞米20 mg静脉输注，12月8日增加利倍卓5 g口服降钾治疗，病人12月8日—12月15日血清钾4.9～5.33 mmol/L、CO2值正常，于12月15日带管出院。

抗排斥方案：麦考酚钠肠溶片0.36 g口服，每隔12 h 1次；他克莫司胶囊2.5 mg口服，每隔12 h 1次；五酯胶囊2 粒，口服，每天2次；西罗莫司片1 mg口服，每天1次，共16 d；抗感染方案：美罗培南1 g，每隔8 h 1次+醋酸卡泊芬净50 mg，每天1次；口服药物：碳酸氢钠500 mg口服，非布司他片40 mg口服；埃索美拉唑镁肠溶片20 mg口服；丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片1 g，每天2次。

2 讨论

高钾血症是器官移植后常见的电解质异常。血清钾水平与临床不良事件发生风险之间呈“U”形曲线关系；血钾>5.0 mmol/L时病人死亡风险显著升高，因此，有组织建议血清钾水平>5.0 mmol/L即诊断为高钾血症，纳入综合管理[4]。在本研究中高钾为血清钾水平>5.3 mmol/L。

2.1 肝移植术后高钾血症原因分析 高钾血症的发生机制主要包括进入体内的钾过多、肾脏排钾障碍、细胞内钾离子移入细胞外液[5],肝移植术后免疫抑制剂的使用、引流液、消化道出血、肾功能受损、高血糖等因素可引起高钾血症的发生，具体分析如下。

2.1.1 免疫抑制剂的使用 他克莫司和环孢素A是肝移植术后常用的免疫抑制剂，其引起的高钾血症考虑与抑制肾素释放，导致醛固酮合成降低、集合管排泌钾降低有关。他克莫司致肾远端小管中毒较环孢素A 更为常见，表现为肾远端小管Na+/ K+/2Cl-共转运蛋白的活性增加，从而使钾离子的回收增加，环孢素A则表现为对Na+/ K+-ATP 酶泵和Na+/ K+/2Cl-协同转运体活性的抑制[6-9]。

另外，某些药物与免疫抑制剂联合用药时增加了高钾血症的风险。五酯胶囊是由中草药五味子提取精制而成，可通过以下途径影响他克莫司血药浓度：一是他克莫司及其有效成分大多通过CYP3A途径代谢，五酯胶囊通过抑制CYP3A的活性，使他克莫司半衰期延长，从而提高他克莫司的血药浓度；二是抑制肠道黏膜上皮细胞P糖蛋白对他克莫司的泵出，进而增加他克莫司药物的吸收；两者联用后除增加药物浓度外，还会使肾远端小管对钾离子的重吸收增加，增加高钾血症的风险[10-11]。抗真菌药物如米卡芬净、伏立康唑等对他克莫司的影响与五酯胶囊类似，通过抑制细胞色素P4503A4同工酶，使他克莫司血药浓度明显升高，继而产生高钾血症不良反应[11]。

2.1.2 胰岛素缺乏 肝移植术后糖尿病与免疫抑制剂应用相关，其发病机制与2型糖尿病类似[12]，即胰岛β细胞分泌功能下降、胰岛素敏感性下降、外周胰岛素抵抗增加。胰岛素具有多种功能，胰岛素联合葡萄糖能够促进细胞外钾离子转移到细胞内[13]，胰岛素缺乏时细胞外钾离子向细胞内转运减少，从而导致高钾血症的发生。

2.1.3 失血性休克 出血对钾的影响由多方面因素引起。一方面出血可引起血管内血容量不足，因而肾血流量减少，从而使钾的排泄减少而潴留。另一方面当病人合并失血性休克时，组织及器官出现缺氧，机体开始以无氧酵解方式产能，造成乳酸堆积及酸中毒，细胞外液H+进入细胞内，使细胞内K+溢出细胞外，K+大量进入血清使血钾增高[14]。此外，病人治疗过程中输入血浆、红细胞，其中K+、Na+、乳酸等成分含量高，从而增加病人的代谢负担，导致高钾血症的发生[15]。

2.1.4 酸中毒 代谢性酸中毒引发的高钾血症，主要包括以下几个方面的原因[16]，一是由于机体的酸中毒，使氢离子的浓度升高，导致肾脏代偿性的H+-K+交换增多，Na+-K+交换减少，进而引发肾脏排钾减少。二是细胞外液的氢离子浓度增加，进而导致细胞内液钾离子进入细胞外，引发高钾血症。三是由于酸中毒使机体缺氧，ATP产生减少，钠、钾、ATP酶的功能不足，导致转运到细胞内的钾减少，也会进一步加重高钾血症。

2.1.5 肾功能受损 急慢性肾损伤可引起肾小球滤过下降、组织损伤，引起排钾减少，产生高钾血症[17]。此外，当急性肾衰竭少尿或无尿时钾的排泄受到影响，造成钾潴留，发生高钾血症。年龄对钾排泄的影响主要原因也体现在肾功能下降，肾功能在40岁前一直保持良好，但此后每隔10年下降10%[18]，随着年龄的增长，肾脏结构和功能都会发生衰老变化，从而扰乱钾稳态。因此，认为老年病人发生高钾血症的风险较高[19]。

2.1.6 血钠过低 远曲小管和集合管中钠离子的含量对肾脏排钾有很大的影响，血钠下降时远曲小管对钠的重吸收减少，则钠钾交换减少，钾的排泄减少而引起高钾血症[20]。肝移植术后肝功能未恢复期间，抗利尿激素的降解受到影响，远曲小管和集合管对水的通透性增加，造成水潴留；同时肝移植术后病人饮食清淡，钠盐摄入受到限制，使血钠降低，造成体内钾蓄积，出现高钾血症[21]。

2.1.7 钾摄入过多 正常情况下钾离子通过饮食摄入体内，并广泛分布于细胞内外液中，维持机体的正常生理活动。大量进食高钾食物、使用补钾药、保钾利尿药可增加高钾血症发生的风险[19]。肝移植术后病人常存在不同程度的腹腔积液、胸腔积液，使用利尿剂脱水治疗，为避免发生低钾血症，通常鼓励病人多食含钾的食物如海带、木耳、香蕉、橘子等，同时静脉补充氯化钾或口服补钾药物，可能导致血钾增高[21]。

2.1.8 其他 Ong等[22]的研究证实，血清钾水平与血小板计数、白细胞计数呈显著正相关，钾离子在血液凝聚时可释放入血，引起假性高钾血症。血小板增多症不是导致假性高钾血症唯一的血液系统疾病，凡血细胞成分明显升高的疾病，如各种急性及慢性白血病、真性红细胞增多症等都可能引起假性高钾血症，一些罕见的基因缺陷导致的染色体显性遗传性疾病如家族性假性高钾血症也可导致高钾血症[23-24]。

2.2 病人发生高钾血症原因 肝移植术后饮食要求清淡易消化，病人饮食以高热量、高蛋白、高维生素、低钠为主，未大量进食高钾食物，未使用补钾药、保钾利尿药，排除因高钾食物、药物引起血钾升高。病人10月29日—12月15日空腹静脉血葡萄糖测量值波动在4～6.9 mmol/L，11月10日—11月14日轻微升高，而期间血清钾正常，该病人的胰岛素分泌基本正常，不影响血清钾浓度。病人11月10日出现腹腔出血，引流量100 mL，呕吐20 mL，血便2次，量约900 mL，生命体征正常，予禁食、扩容、输血、止血治疗后11月12日病人引流液颜色恢复正常，可见病人此次出血得到及时控制，未发生休克，期间病人肌酐正常，肾功能未受到影响；此外，病人治疗过程中输注红细胞4 U，输注量少，对钾代谢未产生影响。因此，可排除胰岛素缺乏、出血对钾的影响。

器官移植后高钾血症的常见机制有肾小球滤过率降低、代谢性酸中毒和跨细胞钾再分配、上皮钠通道阻滞剂的使用，如甲氧苄啶、磺胺甲恶唑、肾血管紧张素系统阻滞剂和钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司、环孢素)。对该病人再次肝移植术后发生高钾血症的原因可能是：①免疫抑制剂的影响。病人的免疫抑制方案为麦考酚钠肠溶片+他克莫司+西罗莫司，由于病人是二次行肝移植，使用免疫抑制剂的种类较多；为了提高他克莫司血药浓度，加用五酯胶囊，他克莫司与五酯胶囊联用，除增加药物浓度外，还会使肾远端小管对钾离子的重吸收增加，增加高钾血症的风险。②代谢性酸中毒。病人再次肝移植术后发生胆瘘，每天大量丢失胆汁，由于胆汁呈弱碱性(pH为7.4)，使体内碱性物质丢失过多，发生代谢性酸中毒，进而引发高钾血症。这可能是本例病人发生高钾血症的主要原因。③血钠过低。病人10月29日—12月15日血清钠波动在131～138 mmol/L，期间反复出现低钠，且血清钠与钾的变化有一定关联性，血清钾高于5.5 mmol/L时，血清钠均低于正常值，血钠下降时，远曲小管对钠的重吸收减少，则钠钾交换减少，钾的排泄减少而引起高钾血症。④肾功能受损。病人11月26日肌酐开始不断升高，波动109～151 μmol/L，期间病人血清钾高于5.5 mmol/L。免疫抑制药物的使用使病人肾脏功能受损，引起排钾减少，产生高钾血症。⑤血小板增多。病人红细胞(2.37～2.86)×109/L，在正常范围，血小板计数(241～479)×1012/L，期间10月29日—11月10日、11月19日—11月26日升高，而病人11月22日—11月26日血清钾升高，因此血小板计数对病人血钾升高可能有一定影响。

2.3 对症处理 根据病人血药浓度，调整他克莫司剂量，使其达到适合病人的最低剂量。经过多次调整，病人的他克莫司剂量维持在5.2～7.4 ng/mL；充分引流腹腔内胆汁，同时增加营养支持，促进瘘口的修复；必要时静脉注射碳酸氢钠，纠正酸中毒的发生；给予口服或静脉补充氯化钠，纠正低钠；指导病人多饮水，达到稀释血液、降低血小板计数的作用；予降钾治疗：NaHCO3250 mL静脉输注，葡萄糖酸钙20 mL+5%葡萄糖100 mL静脉输注，5%葡萄糖500 mL+甘舒霖-R6U静脉输注，呋塞米20 mg静脉输注，12月8日增加利倍卓5 g口服，降钾治疗。通过及时查找原因及处理，病人12月8日—12月15日血清钾4.9～5.33 mmol/L、CO2值正常，于12月15日带管出院。

3 小结

肝移植术后高钾由多方面因素引起，其中免疫抑制剂的影响是常见的，胆汁引流、血小板增多引起的高钾较少见，但也应引起关注，及时复查血常规、生化，动态了解病人血钾水平，及时予以处理，才能保障病人安全。