国内外亚谵妄综合征评估方法及预测模型的研究进展

张佳薪，胡仕敏，权明桃，刘滨滨，陈 芳，陈雪丽

亚谵妄综合征(subsyndromal delirium,SSD)是指病人存在谵妄状态中的某一个或几个症状，但其症状还达不到谵妄的诊断水平[1]，具有发病率高、起病隐匿、预后较差的特点。据正在修订的国际疾病分类手册第11版(ICD-11)[2-3]，亚谵妄综合征属于意识模糊的分类范畴。有研究表明国外某老年内科病房亚谵妄综合征发生率约为34.4%[4]，国内某重症监护室(ICU)亚谵妄综合征发病率为33.5%[5]，亚谵妄综合征一旦发生，会造成病人认知功能受损、治愈延迟、机械通气时间延长、生活质量下降、病死率增加、住院时间延长以及医疗成本增加等不良后果[6-7]。但同时亚谵妄综合征又是可预防的，对病人进行亚谵妄综合征的早期评估是预防亚谵妄综合征发生，减少其向谵妄转归过程中的重要环节之一[8]。随着国内外亚谵妄综合征的评估工作相继开展，产生了新的评估方法与预测模型，对亚谵妄综合征的诊断及预防发挥重要作用。本研究通过对国内外亚谵妄综合征新的评估方法及预测模型进行文献综述，以期为亚谵妄综合征的评估、预防与管理提供依据。

1 亚谵妄综合征概述

亚谵妄综合征的概念最早由Levkoff等[9]于1996年提出，是指谵妄和无谵妄的中间产物，存在1个或多个谵妄症状，如注意力不集中、思考能力下降、坐立不安、焦虑、易怒、困倦、刺激超敏、噩梦等，2013年Cole等[10]提出了亚谵妄综合征的分类，以意识错乱评估量表中出现核心症状数量的多少来定义，分为偶发型亚谵妄综合征(incident subsyndromal delirium,incident SSD)和持续型亚谵妄综合征(prevalent subsyndromal delirium,prevalent SSD)，出现一个核心症状，为偶发型亚谵妄综合征；若出现2个核心症状，则为持续型亚谵妄综合征。随着亚谵妄综合征评估工作在普通内科病房、老年病房、ICU等科室相继开展[5]，近年来研究发现术后亚谵妄综合征在术后病人中普遍存在[11]，关节置换术后亚谵妄综合征发病率高达68%[12]，心脏术后亚谵妄综合征发病率高达34%[13]。因此，Denny等[14]特将术后5 d内发生的亚谵妄综合征定义为术后亚谵妄综合征(postsurgery subsyndromal delirium,PSSD)，并指出术后亚谵妄综合征与术后谵妄(postsurgery delirium,POD)是术后精神障碍同一疾病谱不同严重程度的表现，目前认为亚谵妄综合征和术后亚谵妄综合征是由高龄、基础疾病、急性生理学及慢性健康状况评分(APACHEⅡ)、感染、输血、药物镇静等多种原因导致的[15-17]。

2 评估方法

在较长一段时间内国内外学者对亚谵妄综合征的评估工具主要为意识模糊评估法(Confusion Assessment Method,CAM)、ICU意识模糊评估表(Confusion Assessment Method-ICU,CAM-ICU)、谵妄等级评分量表(Delirium Rating Scale-Revised-98,DRS-R98)、ICU谵妄筛查量表(The Intensive Care Delirium Screening Checklist,ICDSC)、精神障碍诊断与统计学手册第五版(DSM-5)等评估量表[18]，其中应用较多的为CAM/CAM-ICU，但几个量表各有优势与不足，例如DRS-R98量表使用时较复杂，更适合于精神专科医护人员对病人进行评估[19]，CAM-ICU是定性二分法评估，无法以分值显示病人病情严重程度的变化[18]。在此背景下，Franco等[20]综合了DRS-R98和CAM-ICU量表设计了亚谵妄综合征评估的特异性量表改良谵妄诊断量表，胡冬雪等[21]在亚谵妄综合征评估过程中采取了CAM-ICU和ICDSC量表联合应用的方式。

2.1 改良谵妄诊断量表 改良谵妄诊断量表(Delirium Diagnostic Tool-provisional, DDT-pro)是由Franco等[20]研制的亚谵妄综合征组合型诊断量表，由“理解”“警惕”“睡眠-清醒周期”3个维度构成，其中“理解”与“警惕”来自于CAM-ICU量表；“睡眠-觉醒周期”取自DRS-R98量表中的一部分，使用观察性描述进行评分，DDT-pro由0～9分连续定量评分，每个条目分为严重改变到没有改变，分别评0～3分。该研究纳入了200例60岁以上的老年内科病人，评估时间为病人入院后的12～48 h内，利用聚类分析谵妄组、亚谵妄组和非亚谵妄组各自的截点值，最终确定了DDT-Pro诊断亚谵妄综合征的截点值为6～7分，8～9分为无谵妄，<6分为谵妄。与其他简短工具相比，DDT-Pro连续测量每个核心症状的严重程度，有特定的诊断截点，且与DSM-5、DRS-R98精神症状诊断的一致性非常高，与DRS-R98的评分呈高度相关性(r=0.92，P<0.001)，DDT-pro诊断亚谵妄综合征的敏感性为88.0%，高于DSM-5(64.0%)，特异性为95.3%，也略高于DSM-5(85.3%)，说明DDT-pro较DSM-5、DRS-R98有更好的结构效度优势。此外，研究者对DDT-pro进行了英语和西班牙语两种版本的验证，表明该量表具有跨文化的适用性。但该量表只进行了单中心研究，有望通过国际多中心研究检验其诊断的普适性。

2.2 联合使用ICDSC和CAM-ICU量表 研究显示，在谵妄评估过程中诊断量表与严重程度评估量表的联合使用有利于医护人员动态掌握病人病情严重程度的变化，这种量表联合应用评估法目前已在谵妄的评估领域实施，取得了较好的评估效果[22-23]。胡冬雪等[21]联合应用ICDSC和CAM-ICU量表对观察组(98例ICU病人)进行评估，并采取针对性危险因素预防措施，对照组(98例ICU病人)单用ICDSC量表进行评估并予以对应的防护干预，结果观察组亚谵妄综合征评估准确性更高。CAM-ICU是由Ely等[24]根据美国精神疾病诊断及分类手册第4版(DSM-IV)对CAM进行改良而形成，国内汉化版的CAM-ICU量表[25]的灵敏度和特异度分别为91.8%～93.4%，87.7%～90.8%，测量者间信度为0.92，说明量表有良好的信效度，且量表简单便捷，评估内容包括“意识状态急性改变或波动”“注意缺损”“意识清晰度”和“思维紊乱”四大核心精神症状，适用于评估无法语言交流的危重症病人，能做出谵妄及亚谵妄综合征的快速评估，但也具有一过性评估，无法显示病人亚谵妄综合征病情动态变化的劣势[26]。而ICDSC量表与CAM/CAM-ICU量表不同之处是可以对谵妄或亚谵妄综合征的状态和程度进行连续的记录, 采用积分评估,且根据分数高低直观地观察病人具有几项症状，较其他谵妄评估量表具有一定的优势，但ICDSC存在特异度(87%)不理想的问题[27]。而将CAM-ICU和ICDSC联合使用既有利于解决CAM-ICU量表二分法无数值直观变化的评估问题，也能改善ICDSC量表特异度不高的问题，在评估过程中定性与定量相结合，评估数值的变化也能清楚地显示病人病情的变化。

2.3 智能CAM-ICU量表 CAM-ICU作为我国ICU谵妄的常规评估工具，近年来在临床使用过程中发现存在不方便查找病人意识水平改变情况、评估过程中需要手动计算病人出错情况等问题[28]。冯雅笛等[29]开发了智能CAM-ICU谵妄评估系统，是一款安装于平板电脑上的人机交互程序，在不改变纸质版CAM-ICU量表评估方法的前提下，系统自动整合Richmond躁动、镇静量表(RASS)、自动计算病人出错次数，自动输出评估结果，结果中谵妄诊断的成立需满足核心特征一和特征二均为阳性，加上特征三阳性或特征四阳性，否则为谵妄阴性，评估过程具有简便实用易学易会的特点；在量表科学性上，智能化CAM-ICU与纸质版CAM-ICU评估谵妄的一致性较高，达到了0.916～0.917；在程序界面设计上，界面布局和画面配色更加人性化与直观化。目前虽尚未在亚谵妄综合征评估领域应用，但亚谵妄综合征常隐匿于谵妄阴性病人中，满足四大特征中的1项或者2项即可确诊[30]，未来可在智能CAM-ICU评估系统输出为“谵妄阴性”的基础上，加以程序深开发，使之能识别亚谵妄综合征。

3种评估方法相比较，DDT-pro量表评估法和CAM-ICU、ICDSC量表联合评估法都是复合型量表评估法，在充分了解单一量表各自优劣势的基础上，进行量表组合，取长补短，达到了“1+1>2”的效果，未来在亚谵妄综合征评估工作中，可借鉴智能化CAM-ICU系统的便捷化理念，将RASS评分、CAM-ICU、ICDSC等多个量表安装入医院系统，方便量表间相互切换查看和全方位掌握病人亚谵妄综合征病情状态。

3 预测模型

风险预测模型的构建是以筛查疾病的危险因素为基础，按照危险系数高低，利用数学公式来计算疾病未来发生概率的一种统计学方法，按照用途可分为诊断性预测模型和预后性预测模型，前者用于辅助疾病诊断，后者用于预测病人的预后情况；按照建模采用的统计学方法可分为Cox比例风险模型、Logistic回归模型、Weibull回归模型和机器算法风险预测模型。模型构建后为了验证模型的科学性，一般要对模型进行内部验证和外部验证。内部验证是指通过ROC曲线下面积、特异度和灵敏度等指标验证建模数据的拟合效果；外部验证是指在另一批独立的个体间(测试集数据)验证模型的可重复性[31-33]。在谵妄预测方面，目前国内外利用机器学习、Logistic回归分析等方法构建的风险预测模型已较成熟，在科学预测谵妄方面发挥了一定的作用[34]，但目前亚谵妄综合征预测模型的研究尚少[35]，主要包括ICU谵妄预测模型(PRE-DELIRIC)预测亚谵妄综合征的应用效果研究[36]，以及成人心脏术后亚谵妄综合征预测函数模型的构建[37]。

3.1 成人ICU谵妄预测模型(Prediction of Delirium for Intensive Care,PRE-DELIRIC) PRE-DELIRIC最早由Van den boogaard等[38]于2012年研制，用于预测ICU成人谵妄的发生，2018年该模型由Azuma等[36]被应用于成人ICU亚谵妄综合征的预测及临床验证，是ICU亚谵妄综合征评估领域的首个预测模型，该研究前瞻性地收集了70例年龄大于20岁的ICU病人资料，从病人入院24 h内开始，每天上午10:00～11:00采用ICDSC量表对病人进行为期7 d的亚谵妄综合征评估，得分为1～3分的病人纳入亚谵妄综合征组，否则为非亚谵妄综合征组。该模型由10个谵妄的危险因素组成，包括年龄、住院治疗、急诊入院、昏迷、APACHEⅡ评分、感染、代谢性酸中毒、镇静药物使用、病人24 h吗啡用量、血尿素氮浓度，模型ROC曲线下面积为0.83，模型预测临界值为36分，敏感性为94.3%，特异性为57.1%，说明该模型有较好的敏感性和诊断真实性。

但该模型也存在一些不足之处，首先特异性不够理想，可能与该研究的工具直接取自谵妄预测模型用于预测亚谵妄综合征，缺乏亚谵妄综合征危险因素的内部验证有关，也可能与该研究中亚谵妄综合征评估频率较小(仅每日上午1次)，有误诊与漏诊的风险有关。有研究显示，目前国内外常用的亚谵妄综合征评估频率为病人入院后24 h内开始8 h评估1次，直至病人转科或出院，以最大限度观察到病人病情的变化，但该研究只对病人进行了入院后7 d内的短期亚谵妄综合征评估[17]，病人7 d后发生亚谵妄综合征的情况并未纳入研究，在评估上存在一定程度的偏倚；该模型在实际操作中也存在偏倚，例如“病人24 h吗啡用量”无法在24 h内精确收集，故病人入住ICU 24 h内发生的亚谵妄综合征，该模型无法预测其风险；且该模型的外部验证纳入样本量(n=70)较少，局限于单中心的模型验证，未来应进行多中心大样本研究进一步验证该模型预测亚谵妄综合征的临床价值。

3.2 成人心脏术后亚谵妄综合征预测函数模型 成人心脏术后亚谵妄综合征预测函数模型是由李飞等[37]研制，是我国首个亚谵妄综合征预测模型。该研究通过单中心大样本前瞻性队列研究，选取年龄≥18岁、入住外科ICU>24 h的569例接受心脏手术的病人，采用CAM-ICU联合ICDSC量表评估法在术后8 h评估1次，将病人分为亚谵妄综合征组(n=170)和未发生亚谵妄综合征组(n=399)，记录下病人的一般资料和疾病相关资料。研究过程中首先采用文献研究法检索心脏术后亚谵妄综合征的相关危险因素，经过2轮专家函询后将22个专家重要性评分为4分或5分的危险因素作为备选预测因子，分为术前因素(年龄、是否有慢性病等)、术中因素(手术方式、出血与输血量等)和术后因素(机械通气与镇静等)3个维度；将备选的危险因素进行单因素分析，得出有统计学意义的8个危险因素各自的预测截点值，例如年龄的预测截点值为“76岁”“APACHEⅡ评分”的截点值为15分；再将单因素分析有统计学意义的变量进行二分法赋值并进行二分类Logistic回归分析，确立了模型的五大危险预测因子“年龄>76岁(X1)”“急诊手术(X2)”“APACHE Ⅱ评分>15分(X3)”“深低温停循环时间>34.2 min(X4)”“外科ICU停留时间>50 h(X5)”和一个保护因素“使用右美托咪定(X6)”，将各预测因子的回归系数代入概率P的公式，最终得到函数模型LogitP= 1.465X1+2.443X2+3.045X3+1.323X4+1.243X5-1.004X6。

但在模型构建方面，该研究仅进行了成人心脏术后亚谵妄综合征预测函数模型的构建，尚未通过ROC曲线下面积、敏感性与特异性等相关指标进行模型的内部验证和外部验证；在模型应用方面，部分预测因子例如“外科ICU停留时间>50 h”无法在病人入住ICU后立即精确预测，故可能无法准确预测病人入住心外科ICU 0～50 h内发生亚谵妄综合征的风险。

2个预测模型相比较，首先应肯定的是，2个模型分别针对不同人群进行了亚谵妄综合征风险预测的积极探索，有利于亚谵妄综合征的预防。但也存在一些共通的问题，在模型预测因子的选择上应该更有利于临床实际操作，部分不便于及时与准确收集数据的预测因子应加以改进和更新；模型的验证方面，二者都有待在国内开展本土化的多中心、大样本研究以验证模型的科学性。

4 小结

本研究综述了目前国内外亚谵妄综合征新的评估方法与预测模型，DDT-pro作为亚谵妄综合征专用诊断量表，具有定量评分、特异性与敏感性高的特征，联用ICDSC与CAM-ICU量表评估法具有定性与定量相结合，提高诊断准确性的特征，智能CAM-ICU量表在亚谵妄综合征评估方面也具有广阔的应用前景；PRE-DELIRIC预测模型和成人心脏术后亚谵妄综合征预测函数模型有各自的适用对象和优缺点，未来有望通过模型验证与优化，推动临床更好地开展亚谵妄综合征的早期识别及预测。