精神分裂症患者采取利培酮片与阿立哌唑片维持治疗的效果及药理学研究

李 菁

（沈阳市精神卫生中心药局，辽宁 沈阳 110168）

精神分裂症是给患者自身带来巨大痛苦的临床上最常见的精神疾病之一，精神分裂症给患者家庭和整个社会带来沉重的压力。精神分裂症是一种具有慢性倾向和严重致残特点的病因不明的精神疾病[1]。病程在3年以上的慢性精神分裂症患者其核心症状不明显，抗精神病药物反应不好会阻碍病情的恢复。精神分裂症患者社会功能缺失给患者带来痛苦，对患者的家属生活产生不良影响。近年来，随着社会竞争的加剧，使不同程度的精神分裂症患者逐年增多。目前，精神分裂症患者的病因尚不清楚，其是一种复发率高的慢性疾病。世界卫生组织认为，精神分裂症是致残率最高的疾病之一，占据了最多的医疗资源。精神分裂症患者的长期药物治疗可以提高生活质量，该治疗计划应根据患者的需要有多种治疗方案和剂型供选择。临床抗精神病药物的开发已有70多年的历史，但抗精神病药并非对所有患者都有用，抗精神病药物对1/4患者的治疗效果并不理想。临床研究结果表明，近1/4的精神分裂症患者在接受足够的药物治疗后，症状仍未得到理想的改善[2]。长期以来，人们一直在讨论联合治疗精神分裂症是否正确，一些学者认为这是合理的，一些学者持相反的态度，临床对这方面的研究分析和文献很少，对其合理性也没有公认的看法。若长时间使用多种药物，服用多种药物的患者会感到厌烦，逐渐变得不愿意服药，服药依从性越来越差。当数种药物一起使用时，药物的不良反应可能会增加，因为药物之间会有相互作用，这会大大增加药物使用的风险。但临床医师往往不得不联合使用其他抗精神病药物，因为单一药物不能很好地控制精神症状。有时精神分裂症的疗效不是很好，需要其他药物来进一步改善如易怒、注意力不集中、睡眠不良等症状。有时联合用药不是为了进一步治疗，而是因为治疗不良反应需要联合用药来缓解。临床上许多患者实际上服用了几种药物，只服用1种药物很难解决这一问题，其显然不符合单一药物使用原则，但临床不能否认单一药物使用的原则，毕竟国内和国际治疗指南都是以这种方式推荐的，有其自身的原因。目前学术界对联合用药的好坏尚无定论，只是作为药物治疗的一种药物，但尚未被广泛推荐，但实际临床工作中并非如此。在临床实践中，几种药物经常一起使用，这确实对许多患者有益，故越来越多的临床医师倾向于为患者同时使用多种药物，越来越多医师将这种方法视为首选。随着越来越多的医师将多种药物联合作为首选治疗方法，多种药物联合的有效性和安全性越来越受到重视，联合使用多种抗精神病药物是否真的是一种好的治疗方法。精神分裂症与脑内5-羟色胺和多巴胺受体、思维感知等因素有关。医学界对精神分裂症的治疗的疗效并不理想。利培酮是一种在治疗精神分裂症阴性症状方面取得了一定疗效的非典型抗精神病药物，国内外的临床研究表明利培酮对精神分裂症症状均有明显的疗效[3]。阿立哌唑能改善伴随的情绪症状，并降低精神分裂症的复发率，使精神分裂症患者药物不良反应的发生率低。笔者在常规护理的基础上对精神分裂症患者给予利培酮以及阿立哌唑，分析其对精神分裂症患者的影响，对利培酮及阿立哌唑临床疗效进行了系统的观察，研究并比较了采用利培酮以及阿立哌唑对精神分裂症的临床意义以及对精神分裂症患者的临床治疗效果，并对这两种临床治疗方法进行了回顾性分析，结合精神分裂症患者，选取2019年4月至2020年4月在辽宁省沈阳市精神卫生中心的80例精神分裂症患者，对精神分裂症患者采取利培酮及阿立哌唑治疗的有效性安全性研究及药理分析，研究内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年4月至2020年4月在辽宁省沈阳市精神卫生中心的80例精神分裂症患者，随机分为利培酮组和阿立哌唑组，对两组患者采用临床常规的护理治疗方法。阿立哌唑组40例患者采取阿立哌唑干预治疗方法，男性21例，女性19例；体质量65.8～86.9 kg，平均体质量（74.70±4.47）kg；身高165～187 cm，平均身高（174.60±3.60）cm；年龄50～81岁，平均年龄（65.30±3.40）岁；体质量指数25.8～29.8 kg·m-2；病程1～6年，平均（3.10±2.30）年；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）评分20.81～24.31分，平均评分（22.52± 3.62）分。利培酮组40例患者采取利培酮干预治疗方法，男性20例，女性20例；体质量75.7～87.5 kg，平均体质量（83.30±4.50）kg；身高164～186 cm，平均身高（175.20±3.30）cm；年龄51～70岁，平均年龄（65.60±3.20）岁；体质量指数23.4～24.2 kg·m-2；病程1～6年，平均（3.30±2.50）年；HAMD评分21.82～25.01分，平均评分（22.02±3.60）分。经统计学分析两组患者年龄、体质量指数以及病程等差异无统计学意义（P＞0.05），可以比较。所有患者知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：患者入选年龄40～70岁，患者符合中国精神病分类标准第4版慢性精神分裂症诊断标准和精神障碍诊断标准；根据Andreaken提出的Ⅱ型精神分裂症诊断标准，入选前患者PANSS总分治疗组50分以上，阴性因素45分以上，HAMD前16项得分均＜7分患者。排除标准：严重躯体疾病等疾病；孕妇和哺乳期妇女；既往未经利培酮治疗的有其他精神疾病的孕妇和哺乳期妇女；长期服用抗精神病药物；患有糖尿病和高血压等其他疾病；依赖毒品；有严重自杀企图。

1.3 方法 经系统检查和明确诊断。阿立哌唑组口服浙江大冢制药有限公司生产的阿立哌唑片，国药准字H20071334，初始剂量为2 mg/d，2 d后增加5 mg，2 d后增加到10 mg，根据不同患者的实际情况，阿立哌唑最大剂量不超过30 mg/d。利培酮组采用齐鲁制药股份有限公司生产的利培酮片，批准文号H20043808，初始剂量为3 mg/d，第3周增加至 7 mg/d。3周后可根据不同患者的实际情况增加剂量，剂量达到9 mg/d时，最大剂量不应超过11 mg/d，以上2种药物均以10周为1个治疗周期。医务人员可根据两组的实际情况来调整给药剂量和给药周期，观察比较两组治疗周期后的临床疗效。

1.4 观察指标 对两组的临床治疗情况进行比较分析。治疗后1、3、5、7、9周用PANSS评定临床疗效。PANSS降低率的计算公式为：[（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分-40]×100%。疗效标准：痊愈为PANSS复位率＞80%，显著为PANSS复位率为45%～79%，有效为PANSS复位率为20%～44%，无效为PANSS复位率＜20%。总有效率是痊愈率、显著率和有效率之和。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

利培酮组患者接受治疗后患者临床有效率92.50%，高于阿立哌唑组患者的77.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床有效率情况对比[n（%）]

3 讨论

近年来随着现代社会步伐的不断加快以及人们生活压力和市场竞争力的不断增强，精神分裂症患者比例也呈现出明显的增加趋势。相关临床研究表明，精神分裂症患者的病因复杂，患者多始于表现为知觉、思维以及意志行为等系统障碍的青壮年，尤其是患者的心理活动与周围环境的不协调是严重的[4]。阿立哌唑和利培酮是非典型抗精神病药，在治疗精神分裂症中起着重要的作用。阿立哌唑作为一种主要负责5-羟色胺1A受体和突触前多巴胺受体非典型的抗精神病药物，其中一些可对5-羟色胺1A受体根据体内相关神经递质水平调节拮抗和激动作用，利培酮通过阻断中脑皮质多巴胺突触前膜多巴胺多巴胺受体和5-羟色胺1A受体来减轻精神分裂症患者的认知症状[5]。具有其独特的治疗精神分裂症的药理作用的阿立哌唑与利培酮处于系统平衡状态且疗效显著。精神分裂症治疗期间的阿立哌唑和利培酮随着治疗时间的延长而降 低[6]。阿立哌唑治疗后的精神病理学疗效优于利培酮，利培酮阳性症状优于阿立哌唑，但两药无显著性差异，说明两药治疗精神分裂症各有优势，阿立哌唑和利培酮在精神分裂症治疗中的不良反应是不可避免的。利培酮是一种新型抗精神病药物，是在氟哌啶醇的基础上开发的，是苯丙醇异恶唑的衍生物，对单胺具有选择性拮抗作用，对5-羟色胺2A受体有较强的拮抗作用，但对多巴胺受体的拮抗作用较弱，其还可以与α1受体结合，与α2受体和H1受体具有低亲和力，并对其他受体也有微弱的拮抗作用，如对5-羟色胺受体也具有特别弱的亲和力，但其不能与M1受体β1受体和β2受体结合相互作用。利培酮具有一些非典型药物的特征，能很好地治疗精神分裂症的阳性症状，主要是因为其对多巴胺受体有一定的拮抗作用，尽管这种拮抗作用相对较弱，但对锥体外系不良反应较小，这可能与利培酮对中枢神经系统5-羟色胺和多巴胺的平衡拮抗有关。但即使是低剂量的利培酮也能显著刺激催乳素的分泌，故利培酮被视为非典型抗精神病药物的一部分。利培酮口服后可迅速吸收，给药 1 h后，利培酮浓度基本达到峰值，大多数患者在服药后24 h内即可达到稳定状态。服用利培酮后，体内真正起作用的成分是9-羟基利培酮，其具有药理活性。利培酮不适合肾功能问题的患者，因为其主要通过肾脏代谢排泄。利培酮的不良反应：①神经系统。临床上，一些患者在服用抗精神病药物后出现肌肉震颤等，一些患者不能站立，有些患者甚至可能突然无法闭上嘴，这是常见的药物不良反应。服用利培酮后出现锥体外系症候群的概率与利培酮的剂量和长期服用速度密切相关。利培酮剂量越大，锥体外系症候群发生的概率越大，可能与利培酮对多巴胺和5-羟色胺受体的双重阻断作用有关，利培酮也对α2和5-羟色胺2受体具有高亲和力。当剂量较低时，主要占据5-羟色胺2A受体。随着剂量的增加，其多巴胺受体的占位也增加，当增长达到与传统阻断剂相似的水平时，锥体外系症候群也会出现。如果服用利培酮的患者突然减少剂量，原因可能是长期服用利培酮后多巴胺受体总是被阻断，多巴胺受体过敏。一旦剂量突然减少，多巴胺受体的功能就会突然增加，导致这种反应。一些患者服用药物后可能会出现过度镇静，其可能与利培酮对中枢5-羟色胺受体的阻断作用有关。②心血管系统：目前，关于心率的各种文献的结果相差很大。一些文献报道服用利培酮后心率加快，而另一些文献则报道相反的结果，根本原因只不过是多巴胺/胆碱能的失衡，这导致胆碱能在失衡后占主导地位。胆碱能效应自然会刺激迷走神经，其主要原因是利培酮对多巴胺受体有很强的亲和力，导致多巴胺功能明显下降。利培酮的上述反应过程在老年患者中可能更为明显，因此对老年人的威胁将更大。③内分泌系统。利培酮阻断多巴胺受体会引起患者的一些内分泌变化。增加血清泌乳素是常见的。体内激素水平的这种变化反映在体内。如一些患者突然分泌了乳汁，或者一些男性患者有乳房发育。④消化系统。临床上可以观察到一些患者服药后出现恶心，一些患者口干，可能与胆碱能毒蕈碱受体的兴奋有关。利培酮可引起此类毒蕈碱反应。⑤精神方面。因为利培酮可以阻断5-羟色胺受体，也可以看出服用利培酮的患者有躁狂的问题。服用药物后，其他人发现利培酮会加重患者原有的强迫症状。阿立哌唑是一种新药，或第三代药物，其不仅是多巴胺系统的平衡剂，也是多巴胺发射机的稳定器。阿立哌唑可以双向调节多巴胺能神经系统，当多巴胺能神经传递水平突然升高时，可降低神经传递。相反，如果多巴胺能神经传递水平突然下降，可增加神经传递。阿立哌唑与D2等受体具有很高的亲和力。阿立哌唑发挥药理作用主要是因为其激发D2和5-羟色胺受体，同时拮抗5-羟色胺受体。阿立哌唑对多巴胺D2受体有部分兴奋作用。精神分裂症的阴性症状是由前额叶皮质多巴胺浓度降低引起的，阿立哌唑只能增加前额叶皮层多巴胺浓度。此外，出现阴性症状的原因是纹状体释放了过多的多巴胺，阿立哌唑也可以拮抗其释放，故阿立哌唑可以通过上述机制改善阴性症状。处于结合状态的多巴胺D2受体与作为完全激动剂的多巴胺之间的结合亲和力非常高，比处于非结合状态的G蛋白受体高30倍。阿立哌唑在结合状态下对多巴胺D2受体的亲和力也很高，是非结合状态下G蛋白亲和力的2倍，但氟哌啶醇仅作为拮抗剂显示出较高的亲和力，主要针对非结合受体。长期用药后患者出现锥体外系症状的原因主要与长期用药后大脑中多巴胺D2受体数量增加有关。由于阿立哌唑是多巴胺D2受体激动剂的一部分，且与5-羟色胺受体具有高亲和力，因此不容易诱发锥体外系症状。5-羟色胺受体阻断后，锥体外系症状的发生率将降低，从而减少阴性症状。也有报道，5-羟色胺受体的激活可减轻多巴胺D2受体拮抗引起的锥体外系不良反应。此外，阿立哌唑对多巴胺自身受体以及突触后膜上的D1和多巴胺D2受体也有很高的亲和力，对某些受体也有弱亲和力，如D4受体，可能对某些受体几乎没有影响。阿立哌唑口服后吸收良好，不会受到进食的影响。服用后，需要3～5 h才能达到血液中药物浓度的峰值，是一种能顺利通过人血脑屏障的药物，在体内代谢的1/2所需时间为48～68 h，其在体内的真正功能主要是其活性代谢物脱氢阿利哌嗪。本研究主要表现为体质量增加和坐不稳、肌强直、呕吐等，均发生在治疗早期，症状轻，患者在耐受范围内长期服用非典型抗精神病药，可在一定程度上导致脂代谢紊乱，体质量增加和胆固醇升高[7]。在本研究中的利培酮组治疗8周后血糖水平没有升高，但略有下降。阿立哌唑组治疗后变化不明显并与相关报道结果一致。阿立哌唑对生物指标的影响优于利培酮，在减少代谢综合征方面具有较大优势。可见，阿立哌唑和利培酮对精神分裂症有显著的治疗作用。在治疗过程中的药物各有优势，但从不良反应发生率来看，阿立哌唑低于利培酮，阿立哌唑的安全性高于利培酮[8]。而本研究样本量小，结论难免有失偏颇。为了减轻精神分裂症患者并减轻社会压力，对精神分裂症治疗的研究需要扩大样本并使研究成果更加科学。精神分裂症患者常延误病程以及反复发作，甚至有部分患者出现精神活动能力下降以及不同程度的社会功能缺陷，严重影响患者的工作和生活。因此如何采取安全有效的药物治疗已成为精神分裂症临床治疗的关键。目前治疗精神分裂症的药物往往是通过5-羟色胺在下丘脑的作用来达到临床治疗效果，而产生的拮抗作用也会导致相关不良反应的发生[9]。利培酮是通过拮抗5-羟色胺2A受体和多巴胺多巴胺受体发挥治疗作用典型的精神分裂症药物。阿立哌唑是一种对组胺H12受体无影响的新型精神分裂症治疗药物，但能部分激活5-羟色胺2A受体的活性来有效调节多巴胺功能的不足，发挥最终的治疗作用，具有更稳定的治疗效果，不良反应比利培酮少[10]。本研究结果表明，阿立哌唑的总有效率明显提高。

综上所述，对精神分裂症患者来说，采取阿立哌唑治疗的临床效果较好，可以有效改善精神分裂症患者情况。