达格列净治疗早期糖尿病肾病的前瞻性研究

郎曼丽

（淄博市博山区中医院内三科，山东淄博 255200）

在临床诸多代谢性疾病中，2型糖尿病属于发病率较高的疾病之一，主要特征为患者血糖水平慢性增高。该疾病的临床表现较为典型，多饮、多尿、多食及体质量下降，即“三多一少”。由于2型糖尿病具有不可逆性，随着病程的进展，可诱发机体多系统的慢性进行性病变，如视网膜神经、肾脏等组织器官的损害。在2型糖尿病诸多并发症中，糖尿病肾病是较为严重的一类，患者由于长期血糖高水平会导致肾脏结构和功能发生损害，表现为肾小球滤过率降低、蛋白尿、心血管事件增加等。与其他类型肾病相比，糖尿病肾病的病情进展更快，对肾功能的损害更严重，是成人肾衰竭的常见原因之一[1]。随着糖尿病发病率逐年升高，糖尿病肾病这一并发症在临床中也愈发多见，对患者生命安全构成威胁。在糖尿病的临床用药中，二甲双胍是首选，其降低血糖水平的主要途径是抑制肝葡萄糖输出。经过该药物治疗后，患者的病情往往能够得到改善，但该药的不足之处在于不良反应较多，不利于患者的远期预后。达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，抑制机体肾脏的钠-葡萄糖转运蛋白2，阻止肾脏对滤过葡萄糖再吸收是其控制患者血糖水平的主要机制，利用该药物降糖时，不依赖胰岛素，能够降低低血糖发生风险[2]。本研究主要探讨将二甲双胍或达格列净予以早期糖尿病肾病患者的临床疗效及对相关实验室指标水平的影响，并做以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年5月至2021年8月淄博市博山区中医院收治的82例早期糖尿病肾病患者。以随机数字表法分为对照组和观察组，各41例。对照组患者中男性13例，女性28例；年龄17～48岁，平均年龄（35.21±4.36）岁；糖尿病病程2～15年，平均病程（7.28±1.34）年。观察组患者中男性14例，女性27例；年龄15～49岁，平均年龄（34.36±5.71）岁；糖尿病病程2～14年，平均病程（7.37±1.51）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家属均知情并签署知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》，经过淄博市博山区中医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①所有患者情况均与《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[3]中的诊断标准高度一致，且经临床检查确诊者；②病情处于早期者。排除标准：①近期接受过可能对本研究结果产生影响的治疗者；②肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）；③对本次研究所使用药物有严重不良反应者；④合并其他原发及继发肾脏疾病者等。

1.2 治疗方法 将常规基础治疗予以所有患者，包括健康宣教、饮食控制、降尿蛋白等。以常规治疗为基础，对照组患者联合用二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g）口服治疗，500 mg/次，3次/d。以常规治疗为基础，观察组患者联合用达格列净（阿斯利康制药有限公司，批准文号H20170206，规格：10 mg）口服治疗，10 mg/次，1次/d。两组治疗时间均为3个月。

1.3 观察指标 ①临床疗效：评估时间：治疗3个月后，评估工具：《糖尿病肾脏病诊治专家共识》[4]。躯体不适的表现基本消失，尿蛋白排泄率（UAER）恢复正常或改善幅度较大（减少50%以上），24 h尿蛋白定量（24 h Upro）减少50%以上，空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）恢复正常或改善幅度较大（减少35%以上）可判定为显效；躯体不适的表现明显好转，UAER、FBG、HbA1c有所减少，24 h Upro减少不足50%可判定为有效；躯体不适的表现无改善或出现恶化趋势，上述指标改善不明显或升高可判定为无效。总有效率=1 - 无效率。②血糖水平：治疗前、治疗3个月后，将两组血糖水平进行对比，在患者晨起空腹状态下采集血液约3 mL（静脉血），静置待其凝固后，离心（3 000 r/min、15 min为参数设置）处理得到血清，采用全自动生化分析仪（北京九强生物技术股份有限公司，京械注准20162401414，型号：V2.0）检测FBG、餐后2 h血糖（2 h PBG）水平，HbA1c水平采用糖化血红蛋白仪（三诺生物传感股份有限公司，湘械注准20202221245，型号：A1CNow）测定。③肾功能：治疗前、治疗3个月后，将两组肾功能进行对比，血液采集、血清制备方式同②，采用全自动生化分析仪（信息同上）检测血肌酐（Cr）；分别采集患者晨尿液，以免疫投射比浊法测得尿α1微球蛋白（α1-MG）水平，UAER=尿白蛋白（mg/mL）×24 h尿量（mL/24 h）；计算尿白蛋白/肌酐比值（ACR）。④血清胱抑素C（Cys C）、同型半胱氨酸（Hcy）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL水平）：治疗前、治疗3个月后，将两组血清因子水平进行对比，血液采集、血清制备方式同②，分别采用颗粒增强透射免疫比浊法、双试剂循环酶法、免疫透射比浊法测定血清Cys C、Hcy、NGAL。

1.4 统计学分析 利用SPSS 22.0 软件完成统计学分析。计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，对照组、观察组患者临床总有效率分别为73.17%、90.24%，后者更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者血糖水平比较 治疗3个月后与治疗前比，两组患者血清FBG、2 h PBG、HbA1c水平均降低，且比较两组治疗后数据，观察组均更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血糖水平比较（ ±s ）

表2 两组患者血糖水平比较（ ±s ）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05。FBG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白。

组别 例数 FBG（mmoL/L） 2 h PBG（mmoL/L） HbA1c（%）治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后观察组 41 8.91±0.64 7.58±0.65* 13.51±1.62 9.10±0.52* 8.11±1.13 6.99±0.79*对照组 41 8.83±0.71 8.27±0.52* 13.49±1.65 10.71±0.47* 8.09±1.12 7.61±0.88*t值 0.536 5.308 0.055 14.708 0.081 3.357 P值 0.594 ＜0.001 0.956 ＜0.001 0.936 0.001

2.3 两组患者肾功能比较 治疗3个月后与治疗前比，两组患者α1-MG、Cr、UAER、ACR水平均降低，且与对照组相比，观察组均更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肾功能比较（ ±s ）

表3 两组患者肾功能比较（ ±s ）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05。α1-MG：尿α1微球蛋白；Cr：血肌酐；UAER：尿蛋白排泄率；ACR：尿白蛋白/肌酐比值。

组别 例数α1-MG（mg/L） Cr（μmoL/L） UAER（mg/24 h） ACR（mg/g）治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后观察组4114.55±4.64 7.68±2.53*123.51±17.34114.88±12.43*149.14±35.1373.22±13.19*185.02±22.36 6.92±1.17*对照组4114.93±4.6110.27±3.52*122.53±17.31125.17±13.22*151.15±32.1780.31±14.18*185.53±23.31 7.85±1.23*t值 0.372 3.826 0.256 3.631 0.270 2.344 0.101 3.508 P值 0.711 ＜0.001 0.799 0.001 0.788 0.022 0.920 0.001

2.4 两组患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平比较 治疗3个月后与治疗前比，两组患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平均降低，且与对照组相比，观察组均更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平比较（ ±s ）

表4 两组患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平比较（ ±s ）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05。Cys C：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白。

组别 例数 Cys C（mg/L） Hcy（μmoL/L） NGAL（μg/L）治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗前 治疗3个月后观察组 41 3.06±0.51 0.78±0.23* 22.51±5.64 8.88±2.43* 181.09±33.45 65.44±19.79*对照组 41 3.03±0.49 1.37±0.32* 22.53±5.61 13.17±3.42* 182.15±32.17 75.31±21.18*t值 0.272 9.587 0.016 6.548 0.146 2.180 P值 0.787 ＜0.001 0.987 ＜0.001 0.884 0.032

3 讨论

在老龄人口占比不断升高的背景下，糖尿病逐渐成为严重的社会公共卫生问题[5]。随着糖尿病肾病病情进行性进展，患者可出现肾功能不全，甚至发展为尿毒症等。在提高胰岛素敏感性方面，二甲双胍作用较好，其能够改善胰岛素抵抗，通过促进周围组织细胞消耗和利用葡萄糖，避免葡萄糖被肠壁细胞摄取，最终发挥降低血糖的作用，但其在临床应用中易增加患者发生远期心血管疾病的风险。

达格列净片是一种新型口服降糖药物，以非胰岛素依赖型的机制发挥治疗作用，其通过影响肾小管上皮细胞，促进肾脏排糖；同时减轻患者体重及减少脂肪堆积，调节血脂水平，改善高尿酸的状态，发挥抑制糖尿病血管病情恶化的作用，避免血管动脉粥样硬化[6]。本研究结果显示，与对照组相比，治疗3个月后，观察组患者临床总有效率更高，Cr、尿α1-MG、UAER、ACR水平更低，提示在早期糖尿病肾病治疗中，予以达格列净患者能够有效改善肾功能，疗效显著。肾脏是完成Cys C代谢和滤过的唯一器官，肾小球功能异常、滤过能力下降，Cys C水平会迅速升高，且水平与病情严重程度呈正比；若肾脏中Hcy水平升高可诱发肾功能损害；在血管内皮细胞和肾小管上皮细胞中，NGAL表达较高，其水平升高提示肾小管上皮细胞损伤[7]。达格列净可通过减少肾小球上皮细胞凋亡，抑制肾素-血管紧张素系统，对肾脏起到保护作用，避免病情进展[8]。本研究结果显示，与对照组相比，治疗3个月后，观察组患者血清Cys C、Hcy、NGAL水平更低，提示在早期糖尿病肾病治疗中，将达格列净予以患者能够有效保护其肾脏结构，缓解病情。对FBG水平进行监测，具有评估胰岛素分泌功能的作用，其水平异常升高，提示胰岛β细胞存在缺陷，胰岛α细胞分泌功能紊乱，血糖水平升高；机体对胰岛素的敏感程度可由2 h PBG水平反映，其水平高于正常值，不利于患者治疗；HbAlc水平可用于评估病情严重程度，其水平升高提示患者近期血糖水平控制不佳[9]。达格列净可减轻胰岛β细胞负荷，通过增加葡萄糖排泄水平，降低机体血液中的葡萄糖浓度，发挥降糖作用[10]。本研究结果显示，与对照组治疗3个月后血清FBG、2 h PBG、HbA1c水平比，观察组均更低，提示在早期糖尿病肾病治疗中，将达格列净予以患者能够降低血糖水平。

综上所述，达格列净治疗早期2型糖尿病肾病能有效保护肾脏结构，缓解病情，控制血糖水平，改善肾功能，提高疗效。但本研究纳入病例数较少，临床上需要进一步开展大样本量研究，以验证本次试验所得。