经导管主动脉瓣置换术后亚临床瓣叶血栓的研究进展

李子昂综述,吴永健审校

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）已成为外科中、高手术风险及禁忌证患者的标准治疗方法，并逐渐向外科低手术风险、相对低龄的患者拓展[1-3]。随着适应证不断拓宽，TAVR 生物瓣的耐久性仍然是一个非常重要的问题。影响瓣膜耐久性的一个很重要的因素是临床瓣叶血栓（clinical leaflet thrombosis，CLT）。近年来，随着影像学水平的提高，不伴跨瓣压差改变的亚临床瓣叶血栓（subclinical leaflet thrombosis，SLT）引起越来越多的关注。

1 SLT 的由来及背景

SLT 的发现最早始于2013 年，一位86 岁的TAVR 患者术后第7 天CT 检查显示生物瓣瓣叶尖部呈现新月形、低衰减的特征，瓣叶运动受到限制[4]。2015 年，一项关于TAVR 瓣膜功能评估的随机对照研究（PORTICE IDE 研究）和两项TAVR 注册研究（SAVORY 研究和RESOLVE 研究）先后描述了SLT的影像学特征[5]。相较于CLT 患者，SLT 患者的跨瓣压差是正常的，瓣叶表面仅覆盖一层薄薄的血栓，伴或不伴瓣叶运动障碍，无临床症状和体征[6-7]。随着SLT 的发现，SLT 是否为CLT 的早期表现[8]，是否会对瓣膜血流动力学产生影响，是否会影响患者的远期预后，以及是否可以进行抗凝治疗或预防[9]，这些问题一经提出，便受到学术界的广泛关注[5，10-11]。

2 SLT 的诊断方法及定义

多排螺旋CT（multidetector computed tomograhy，MDCT）和经食道超声心动图（TEE）已被用于SLT的评估，目前也是诊断SLT 的金标准[12]。相较于TEE，MDCT 的空间分辨率更高，结果可靠性更好，因此大部分研究选择CT 作为诊断SLT 的主要手段，只有在CT 检查受限或者成像不理想的情况下，才考虑使用TEE 进一步检查[13]。

SLT 的标准MDCT 影像学评估流程包含瓣叶厚度评估和瓣叶运动功能评估[12]。首先要对SLT 的瓣叶厚度进行评估，典型的影像学特征是在心脏舒张期，瓣叶相互融合，瓣叶主动脉侧低衰减密度增厚（hypo-attenuating leaflet thickening，HALT），低衰减区域位于瓣叶的外周和基底部，并不同程度地延伸到生物瓣小叶的中心区域。HALT 在收缩期和舒张期均可见，呈楔形或半月形阴影。Midha 等[14]研究了一种测量HALT 厚度和横截面积来定量判断HALT 体积的方法，HALT 体积已经被证实与瓣叶运动功能减弱相关[15]。

瓣叶运动功能的评估将瓣叶运动功能受限（reduction of leaflet motion，RELM）的程度分为正常（无RELM）、轻度（＜50% RELM）、中度（50%～70%RELM）、重度（＞70% RELM）和停滞状态（100%RELM）。RELM 的计算公式为心脏舒张期HALT 覆盖的瓣叶宽度/瓣膜直径的二分之一×100%。研究发现，在所有出现RELM 影像学特征的患者中，均有HALT 征象，提示两者之间存在先后的因果顺序，瓣叶增厚会导致瓣叶运动功能继发性降低[16]。

CT 检测SLT 的最佳时机尚不清楚。根据血栓发生、发展的阶段，SLT 既可以发生在术后30 d 内，也可以在术后1 年才出现[16]。SAVORY 注册登记研究表明，HALT 是一个动态变化的过程，需要开展更大样本量、更长随访期的研究去了解HALT 和RELM 的自然史，来确定随访CT 检查的最佳时机[6]。

目前，无论是欧洲心脏病学会还是美国心脏病学会，均不建议将CT 作为SLT 的常规术后筛查手段，主要原因是SLT 的治疗获益尚不明确。因此，对TAVR 术后患者的随访应侧重于临床评估与经胸超声心动图（TTE）相结合，当TTE 发现跨瓣压差改变后再行CT 检查[17]。

3 SLT 的进展、转归与危险因素

SLT 在TAVR 术后较为常见[18]。近期一项Meta分析共纳入20 项研究（5 项随机对照研究和15 项观察性研究）、12 128 例TAVR 术后患者，其中合并SLT 者占15.1%[19]。SLT 的发生与发展呈现出一个动态改变的过程。在Evolut CT 亚组研究中，在未服用抗凝药物的情况下，术后30 d 内SLT 的发生率为17.3%，1 年后上升到30.9%；术后30 d 内出现SLT的患者中，1 年后57.1%的患者瓣叶血栓自动消失；术后30 d 内未出现SLT 的患者中，1 年后21.8%发现SLT[20]。SAPIEN 3 CT 亚组研究观察到的情况大致相同：术后30 d 内SLT 的发生率为13%，术后1 年升高至28%；在术后30 d 内出现SLT 的患者中，在未接受抗凝药物治疗的情况下，1 年后50%的患者瓣叶血栓自动消失；在术后30 d 内未出现SLT 的患者中，1 年后23%出现SLT[7]。

SLT 的危险因素主要分为两类。第一类是与患者基本情况相关的危险因素：高龄、男性、吸烟史、高血压、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、心功能不全、未服用抗凝药物会导致SLT 发生[16，21-22]。第二类是手术操作相关的危险因素：包括生物瓣未充分扩张、不完全贴壁、尺寸过大，瓣周漏，这些危险因素会引起瓣膜环境的血流动力学改变，进而发展为SLT[15，23-24]。

4 SLT 的临床预后

SLT 和CLT 是一个连续的过程[25]。SLT 会导致跨瓣压力梯度升高，随后发展为瓣叶血栓，并发生临床事件（如脑卒中、心力衰竭、体循环栓塞、心肌梗死）[26-27]。但目前尚不清楚SLT 与CLT 是否具有因果关系。Makkar 等[5]的研究发现，在SLT 患者中脑血管事件发生率较高，瓣叶血栓脱落可以解释这一现象的发生，并在SAVORY-RESOLVE 注册研究中得到了证实[6]。但包括Makkar 等[5]后续开展的随机对照研究（PORTICO IDE）未证实这一结论。一项大规模前瞻性队列研究显示，在754 例接受CT检查的TAVR 患者中，16%的患者发现SLT；平均随访406 d，与无SLT 的患者相比，SLT 患者中脑卒中发生率或死亡率并未升高[28]。此外，近期一项Meta 分析发现，SLT 与死亡（RR=0.77，P=0.22）和脑卒中（RR=1.81，P=0.17）均无明显关联[19]。考虑到目前的主要研究中位随访时间为12 个月，不排除更长时间随访可能会观察到差异的存在。

通常，TAVR 术后患者的左心质量相较于术前会明显下降，左心质量相较术前降低20%以上称为心脏逆向重构，这种心脏逆向重构会改善患者的远期预后。然而，近期有研究发现，SLT 可能会影响TAVR 患者术后心脏逆向重构的能力，进而会阻碍左心室结构向更好的方向发展[29]。因此，SLT 是否会真正影响患者的远期预后，需要谨慎下结论。

5 SLT 的抗凝治疗研究进展

双联抗血小板药物似乎并不能够阻止TAVR 术后SLT 的发生。有研究发现，与服用双联抗血小板治疗的患者相比，服用抗凝药物的患者中SLT 发生率较低（15% vs.4%，P＜0.0001）[6]。另有多项研究已经证实，抗凝药物可以有效缓解SLT[5，30-31]。还有研究发现，患者在停止抗凝治疗后，一半会重新出现SLT[21]。尽管抗凝药物可以有效预防和缓解SLT，目前欧美指南依然遵循原有的推荐等级：有抗凝指征（心房颤动）且出血风险低的患者，在生物瓣膜置换术后前3 个月可以使用抗凝药物进行治疗（Ⅱb类推荐）；无抗凝指征的患者，常规使用双联抗血小板药物3～6 个月（Ⅱb 类推荐）[32]。

近年来针对SLT 开展了较多的抗凝治疗研究。2020 年公布的GALILEO 研究将TAVR 术后无抗凝适应证的患者分为两组，分别给予抗凝治疗（利伐沙班+阿司匹林）和双联抗血小板药物治疗（阿司匹林+氯吡格雷），结果显示，与双联抗血小板治疗策略相比，利伐沙班联合阿司匹林的抗栓策略显著增加全因死亡、血栓栓塞事件和严重出血事件的发生风险[30]，因此这项研究被提前终止，尽管在亚组分析中，抗凝治疗组中出现SLT 的患者比例低于对照组。随后，ATLANTIS-4D 研究在GALILEO 研究失败的基础上，调整原来利伐沙班联合阿司匹林的抗栓策略，无抗凝治疗指征的患者被1：1 随机分成抗血小板标准治疗组（双联抗血小板治疗或单个抗血小板药物治疗）和阿哌沙班治疗组，主要终点是出现SLT 的患者比例。结果显示，阿哌沙班组主要终点的发生率显著低于抗血小板标准治疗组，但并未带来远期临床获益，可能与随访时间偏短有关。综上，基于目前的研究结果，阿哌沙班尚不能替代目前TAVR 术后的标准抗栓治疗方案。关于TAVR术后最佳抗栓治疗方案的探索还将继续进行。

6 总结

SLT 是TAVR 术后较为常见的影像学表现。然而，现有的研究证据表明，SLT 的存在并不会增加全因死亡和脑卒中或体循环栓塞的风险[33-34]。目前，对于SLT 的治疗，没有统一的专家共识[33]。不建议常规使用TEE 或MDCT 筛查SLT，也不建议对已发现SLT 的患者使用抗凝药物治疗。当发现患者出现SLT 时，建议缩短超声心动图随访时间，以便及时发现瓣膜血流动力学的变化[35]。在无临床抗凝指征的情况下，不支持通过常规抗凝治疗来预防SLT。对于已有抗凝指征的患者，如心房颤动、出现CLT 或与CLT 相关的临床事件（脑卒中），应进行抗凝治疗[36]。未来的研究应集中探索SLT 患者的远期临床预后，来判断是否需要对SLT 进行干预治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突