基于内脏高敏论针刺治疗功能性消化不良的机制研究概况

孙章胤，毕宇峰，谢思睿，纪昌春

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

纪昌春(1984-)，男，博士，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向：针灸临床疗效及循证评价研究。

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一种常见的功能性胃肠疾病，临床以上腹疼痛和餐后早饱、嗳气为典型症状[1]。研究显示，FD的发病率在10%～20%[2]，因其反复发作的胃肠症状和伴随的情绪障碍严重损害患者生活质量和工作[3]。

FD发病机制是复杂的、多因素的，目前研究证实FD患者胃肠道症状和上腹疼痛的严重程度与内脏高敏感性呈现正相关的关系[4-5]。而内脏高敏感性是FD重要发病机制之一[6]，故调节内脏高敏感性是治疗FD上述症状的重要靶点。当前调节内脏高敏感性以止痉、镇痛药为主，药物的治疗主要用于缓解疼痛症状，并不对该病具有特效作用[7]。而最近一些研究表明，针灸不仅在降低FD患者内脏高敏感性方面效果理想[8]，副作用较传统止痉、镇痛类药物少[9]、能明显改善患者生活质量[10]，而且在循证医学的临床实践方面证实具有疗效稳定和安全系数较高的优点[11-12]。此外，基础研究也证实针刺可以减轻大鼠内脏高敏感性[13-14]。因此针灸疗法可广泛应用于调节功能性胃肠病患者内脏高敏感性，但其潜在机制需要进一步阐述。

内脏高敏感性是指肠道对不同刺激引起的疼痛的感知增加，是功能性胃肠道疾病患者的一种特有反应[15]。针刺调节内脏高敏感性与外周、中枢神经和胃肠神经化学物质，包括神经递质、神经肽和细胞因子，以及不同的信号通路密切相关[16]。因此，本文从外周、中枢神经系统和肠神经系统以及其他胃肠道血清指标等方面阐述针刺治疗FD内脏高敏感性的机制，以期引导进一步完善针刺调节内脏高敏感性进而有效治疗FD的研究。

1 针刺调节外周神经系统机制

内脏疼痛的神经转导通路主要分为外周通路和中枢通路，目前对针刺治疗胃肠道内脏疼痛的神经系统机制的研究主要集中在这些传导通路的调控上[17]。针刺缓解胃肠道内脏疼痛的外周神经学机制的研究主要涉及神经递质、多肽和细胞因子以及受体，从而使得内脏高敏感性减弱[18]，进一步达到缓解FD临床症状的目的。

1.1 5-羟色胺(5-HT)

5-HT及其受体广泛存在于胃肠道肌肠神经丛中，是调节消化道功能的重要神经递质，与机体内脏敏感性密切相关[19]。如范建超等[20]研究针刺足三里穴对FD型大鼠内脏高敏感性和精神状态的影响，研究组予以针刺大鼠足三里穴，模型组不予治疗，观察干预14 d后研究组的大鼠脊髓5-HT水平精神状态，结果发现研究组FD大鼠脊髓5-HT水平降低且OFT距离延长，提示针刺足三里穴可降低5-HT水平从而调节内脏高敏感性并且能有效改善大鼠焦虑状态。因此可知，针刺可对5-HT水平进行调控进而调节机体内脏高敏感性。又如芦秦梅等[21]探索了双歧杆菌联合胃肠安丸与针刺对儿童功能性胃肠病患者MOT、5-HT的影响，其中对照组使用双歧杆菌联合胃肠安丸，治疗组在上述干预方式基础上联合针刺治疗，结果显示研究组的血清MOT、5-HT含量明显增加，表明针刺可加强调节5-HT水平，从而有效缓解FD患者的内脏高敏感性。综上，针刺可以通过调节5-HT水平缓解患者内脏高敏感性的。

1.2 蛋白酶活化受体(PAR)和瞬时受体电位香草素1受体(TRPV1)

PRA和TRPV1受体是一种非选择性阳离子通道，它整合了外周和脊髓水平的伤害性刺激，在躯体和内脏疼痛的处理过程中起着重要作用[22-23]。在病理条件下TRPV1的表达增加依赖于PAR2的激活[24]，而PAR2受体激活引起的内脏高敏感性部分是由TRPV1受体介导的[25]。因此，阻断或抑制PAR或TRPV1受体可能是控制内脏高敏感性的另一有效途径[26]。如HAN等[27]探讨电针对FD型大鼠内脏高敏感性的影响，针刺组将对大鼠足三里、太冲穴进行针刺，在2周的干预后，发现针刺组降低了大鼠TRPV1、CGRP(降钙素基因肽)、SP(P物质)的表达，认为针刺能够通过PAR2、PKC通路调节TRPV1，减轻FD大鼠内脏高敏感性。此外，TRPV1可诱导神经肽CGRP和SP的释放，而这些神经肽却能够增加内脏高敏感性进一步诱发FD腹痛和恶心等症状[28]。总之，针刺可以通过PAR和TRPV1受体进行调节内脏高敏感性。

2 针刺调节中枢神经(CNS)生物学机制

虽然胃肠道及其外在神经通路参与了胃肠功能的调节，但CNS是提供外部神经输入的一个重要途径，以更广泛的方式提供了外部神经输入，从而调节胃肠功能[29]。针刺对胃肠道的调节作用需要中枢神经系统多个水平的参与[30]，但在FD内脏高敏感性的方面主要涉及NMDA受体、CGRP 和P2X受体。

2.1 NMDA受体

NMDA受体是一种离子性谷氨酸受体[31]，其中NMDA受体的激活对于触发中枢敏化至关重要[32]，而中枢敏化是内脏高敏感性变化的重要影响因素[33]。现代研究侧重于针刺胃之俞募配穴法对NMDA受体的影响。如王柳等[34]探讨了电针胃之俞、募穴对FD型大鼠迷走神经背核NMDA及血清NO表达的影响，给予针刺干预7 d，结果显示进行针刺的3组大鼠血清NO明显降低，认为针刺能够通过调节中央DMV区NMDAR受体的活性，从而调节血清NO的含量。胡梦洁等[35]研究针刺对FD大鼠海马c-fos和NMDA受体亚基NR2A、NR2B和NR1的影响，给予针刺组电针连续治疗7 d，结果显示中脘+胃俞组c-fos、NR2A明显升高，NR1及NR2B下降，认为针刺中脘、胃俞可以通过上调c-fos、NR2A，降低NMDA受体亚基NR1及NR2B，进而可促进胃肠运动和调节内脏敏感性。综上，针刺胃之俞募穴可有效调控NMDA受体，从而起到调节内脏高敏反应的治疗作用。

2.2 降钙素基因相关肽(CGRP)

CGRP广泛分布于人类外周神经系统和中枢神经系统的伤害性感受通路中，其受体也在疼痛通路中表达，因此与疼痛感觉紧密关[36-37]。如徐派的等[38]探究针刺对FD型大鼠VIP(血管活性肽)和CGRP水平的影响，对研究组大鼠予以针刺足三里、太冲穴，治疗4周后发现研究组FD大鼠胃肠道中VIP、CGRP水平明显降低，认为针刺通过降低大鼠脑肠肽中VIP、CGRP分泌水平调节FD内脏敏感性。此外，PAR2受体与CGRP、SP(P物质)关系密切，有研究表明多种外来刺激导致肥大细胞的激活和脱颗粒，释放了大量的胰蛋白酶(TRY)，这些TRY反过来激活PAR2，引起神经元兴奋，从而释放伤害性神经递质CGRP和SP，最终增加FD患者的内脏高敏感性[39]。如SHAH等[40]发现针刺参与了PAR2的激活引起CGRP的释放，进而调节内脏高敏感性。如上所述，针刺可以通过降低中枢神经系统CGRP含量调节有效治疗FD患者内脏高敏感性状态。

2.3 P2X受体

研究发现P2X受体家族在内脏疼痛中发挥重要作用[41]。研究表明P2X受体参与外周和中枢神经系统内脏伤害感受信息的传导和调节，并在感觉神经元中具有高度选择性表达[42]。如LIU等[43]证实了针刺抑制外周TRPV1与P2X3受体的共同表达和间接相互作用有关，从而降低内脏高敏感性。LIU等[44]研究发现针刺上巨虚、天枢穴，可降低背根神经节中P2X2和P2X3受体的表达进而改善大鼠内脏高敏感性。总之，针刺可以通过一致P2X受体表达达到调节FD患者内脏高敏感性的治疗目的。

3 针刺调节肠神经系统(ENS)

胃肠道敏感性的增加逐渐加剧了FD患者腹痛的程度[45]。因此，有必要寻求针刺调节胃肠神经系统进而调节内脏高敏感性的机制。研究表明针刺能够刺激表面穴位会激活ENS，导致脑肠轴释放不同水平的神经化学信号分子和神经递质，如神经肽(NPY)、血管活性肽(VIP)、一氧化氮(NO)、生长抑素(SS)等，间接抑制肠道伤害性传入神经激活的神经反应，并可诱导内脏疼痛或内脏高敏感性的减弱[46]。但目前研究有关针刺调节FD内脏高敏反应的ENS机制主要涉及VIP和SS。

3.1 血管活性肽(VIP)

脑肠道肽包含胃肠道激素和神经肽，在胃肠道系统和大脑之间的互动中起着重要作用，主要包含如SP和VIP等[47]。研究表明电针可降低结肠黏膜中SP和VIP的表达从而有效改善胃肠道症状[48]。VIP是胃肠道激素的一种，其分泌功能的紊乱增强了胃肠道对外来传入刺激的敏感性[49]。如徐派的等[50]探究电针对FD肝郁脾虚型大鼠中枢及外周VIP及受体VPAC1的影响，其中针刺组予以针刺足三里、太冲穴，连续干预2周，发现电针组大鼠VIP及受体VPAC1明显降低，认为针刺能通过调节VIP及受体VPAC1的水平，从而调节内脏敏感性。综上，针刺能够调节肠神经系统VIP水平进而缓解FD患者内脏高敏感性。

3.2 生长抑素(SS)

在肠道多肽中，SS与餐后上腹疼痛密切相关[51]，因此，针刺通过肠神经系统调节SS水平是缓解内脏高敏感性的一种重要途径。如张铭铭等[52]研究电针对FD大鼠十二指肠组织中SS的影响，认为电针能够有效降低大鼠十二指肠中SS水平。罗晓琴等[53]探究电针对FD大鼠血清胃泌素(GAS)和SS表达的影响，经过实验观察，发现电针可使FD大鼠GAS水平升高和SS含量显著下降，认为电针通过调节GAS和SS水平治疗FD胃肠症状，进而缓解内脏敏感性。总之，针刺可抑制SS含量，进一步对FD患者内脏高敏感性的调节。

4 针刺对其他血清指标的调节

研究表明FD患者内脏高敏感性与其血清Ghrelin(胃促生长素)含量关系密切[54]，因此调节血清Ghrelin的分泌水平是调节内脏高敏感性的重要靶点。TANG 等[55]观察针刺上调FD型大鼠的Ghrelin水平的机理，经过持续4周的治疗后，经行半胱氨酸和肌凝蛋白染色发现针刺治疗可显著减轻FD大鼠的病理改变，尤其在针刺治疗的基础上给予mTOR(苏氨酸蛋白激酶)激动剂和抑制剂分别可导致病变的加重和减轻，认为针刺可通过AMPK、TSC2、Rheb等信号通路介导的mTOR抑制作用调节大鼠血清Ghrelin含量，进而调节FD模型大鼠内脏敏感性。此外，针刺频率对血清胃动素(motilin)、胃促生长素(Ghrelin)也有影响，从而调节内脏超敏反应。如洪寿海等[56]探究不同频率针刺对FD亚型上腹痛综合征(EPS)的疗效及血清motilin、Ghrelin的影响，将114例EPS患者随机分为每分钟提插针刺60次、120次及180次3组治疗，结果表明后两组的血清motilin、Ghrelin含量调节明显高于60次组，且对EPS上腹疼痛缓解更加明显，并认为可能与血清motilin、Ghrelin的有效调节有关。总之，针刺能够有效调节血清Ghrelin、motilin水平，进而控制FD患者内脏高敏感性。综上，针刺能够有效控制血清Ghrelin、motilin水平，从而对FD患者内脏高敏感性进行调节。

5 讨论

FD是临床常见的功能性胃肠病，但其反复发作的上腹疼痛和胃肠道症状，严重影响了患者工作和生活，因此寻求该病的靶点治疗至关重要。针灸疗法现已用于多种消化道疾病的诊治并取得较好疗效，尤其针对FD重要发病机制之一的内脏高敏感性具有较新颖的科学研究。因此，临床可将内脏高敏感性作为FD患者腹部疼痛的重要靶点予以针刺治疗，这将有助于提高诊疗效率。综上所述，针对FD患者的内脏高敏感性这一靶点，针刺将通过对外周神经系统、中枢神经系统和肠神经系统以及其它血清的作用调节FD内脏敏感性，进而达到高效治疗该病的目的。其中在外周神经系统重点探讨了针刺神经递质5H-T和PAR、TRPV1受体对内脏高敏感性的调节作用；在中枢神经系统详细探究了针刺对 NMDA受体、CGRP、P2X受体的调控，从而调节FD患者内脏敏感性，进而达到治疗FD的目的；在肠神经系统侧重阐述了针刺对VIP和SS的调节，从而调节FD中内脏高敏感性的状态；在其它血清指标方面侧重于针刺对血清motilin、Ghrelin的调控以调节内脏高敏感性。

针刺能够调节FD患者内脏敏感性的疗效确切。但目前尚且存在以下问题需要进一步探讨：①该研究侧重于FD的一个主要治疗靶点，单一的靶点不足以完整认识针刺调节内脏高敏感性的全部机制，尚且需要与胃肠动力不足和脑肠轴等方面加以联系，以丰富研究知识元，保持针刺治疗的稳定疗效；②虽然目前对针刺调节FD患者内脏敏感性的研究从4个方面阐述，但每个角度研究不够全面，如在外周神经系统尚无涉及NKI受体和神经生长因子(NGF)的研究等，因此需要进一步深入探讨其它神经递质、受体以及通路对内脏高敏感性的调节作用。总之中医针灸调节FD内脏敏感性已取得较大进展，但还需要对针刺治疗内脏高敏感性做进一步的研究，以完善针刺对内脏高敏感性调节作用的全面认识。