Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌的治疗策略

王鑫，朱甲明

（中国医科大学附属第一医院 胃肠肿瘤外科，辽宁 沈阳 110000）

近年来， 食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）癌的发病率呈逐渐上升的趋势[1-3]。外科手术仍然是治疗食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的主要方式。但因AEG 解剖位置与消化道重建方式的特殊性，给手术操作带来诸多困难，难点主要集中于消化道重建及纵隔淋巴结清扫等方面。虽然随着微创技术的蓬勃发展，腹腔镜下胃切除术、淋巴结清扫及消化道重建使患者取得了一定的临床获益。但关于AEG 腹腔镜手术的适应证、手术过程中的操作规范等方面，现今仍缺乏高质量循证医学证据支持。普遍认为，Siewert I型AEG 按照食管癌治疗策略、Siewert Ⅲ型AEG 参照胃癌治疗策略，Siewert Ⅱ型AEG 仍存在较大争议[4-6]。本文将主要针对Siewert Ⅱ型AEG 腹腔镜手术的治疗策略展开讨论。

1 Siewert Ⅱ型AEG的定义

EGJ 是由食管和胃交界区域的一个虚拟解剖分界线所划分的部位。在2019年世界卫生组织关于消化系统肿瘤分类的论述[7]中，将跨越或接触EGJ且肿瘤中心位于EGJ 上下5 cm 范围内的腺癌定义为食管胃结合部腺癌。Siewert 分型是通过国际胃癌学会和国际食管疾病学会认可，且在《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》[8]中定位为A 级推荐，是我国现今较为公认的适用于我国的AEG 分型方式。目前国内多认为Siewert I 型为EGJ 近端1～5 cm 范围的肿瘤，属于Barrett 食管；Siewert Ⅱ型为EGJ 近端1 cm 至远端2 cm 范围内的肿瘤，属于真正的贲门（结合部） 癌；Siewert Ⅲ型为EGJ 以远2～5 cm 范围内的肿瘤，属于贲门下胃癌[9]。

2 新辅助放化疗在AEG治疗中的研究进展

随着SAAK、JCOG-0501、MAGIC-B 等大型临床试验的开展，现今新辅助放化疗在AEG 中的相关研究与食管癌和胃癌的研究紧密结合、相互联动。针对AEG 的新辅助治疗临床试验较少。近期的一项研究[10]结果指出，新辅助放化疗与单纯新辅助化疗两组中位总生存率（OS）在统计学中不存在明显差异，但新辅助放化术后复发风险更低，其远期效果差异仍有待证实。

当下，新辅助放化疗的多项研究正在积极开展。其主要存在的争议集中于新辅助放化疗在AEG 治疗应用中的临床获益及患者对新辅助放化疗的接受度。临床工作中与相关科室协作，根据患者病情，以指南为标准，综合各方面意见及权威研究报告和临床研究结果，为患者指定符合其实际情况的个性化新辅助治疗方案。

3 Siewert Ⅱ型AEG手术治疗

3.1 食管切缘和胃切除范围与手术入路

3.1.1 食管切缘 影响AEG 患者预后的一个重要因素是食管切缘阳性与否[11-13]。日本《胃癌治疗指南》[14]中指出，针对浸润性胃癌，肿瘤切缘应≥5 cm，若该肿瘤侵犯食道，则对切缘距离无特殊要求，但需明确术中冷冻病理结果，证实切缘呈阴性。一项意大利多中心回顾性研究[15]中探讨了影响AEG 术后切缘阳性的危险因素，其中提到，肿瘤切缘距离≤2 cm 是cT1 期AEG 切缘呈阳性的直接危险因素；并通过274 例≥cT2 的Siewert Ⅱ型AEG回顾性分析，发现在45 例切缘阳性的病例中，91%的病例切缘距离＜3.0 cm；该回顾性研究提示，对于cT1 期AEG 患者，肿瘤切缘距离应＞2 cm；对于cT2 期AEG 患者，肿瘤切缘距离应＞3 cm。

3.1.2 胃切除范围 目前，AEG 主要手术方式有两种，一是近端胃结合食管中下段切除，二是全胃结合食管下段切除。临床中通常依据肿瘤分型、胃部生理结构大小及上下切缘距离等方面，对两种术式进行选择。日本《胃癌治疗指南》[14]建议cT1 期胃癌实行近端胃切除，但建议标准下切缘≥2 cm，以实现R0切除。Ito 等[16]在82 例AEG 病例的回顾性分析中发现，当下切缘距离≥4 cm 时，切缘全部呈阴性。另一项日本多中心研究[17]指出，AEG 肿瘤侵犯胃部距离是幽门上、下区域及大弯侧淋巴结转移的独立危险因素。临床上普遍认可，T2 期以上的肿瘤，Borrmann I型和Ⅱ型切缘距离应≥3 cm，Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型应≥5 cm[18]。若该肿瘤侵犯食道，则对切缘距离无特殊要求，但需行术中冷冻病理结果，保证R0切除。但是针对SiewertⅡ型AEG 患者，尚无明确规范。基于本中心经验而言，cT1 期Siewert Ⅱ型AEG 若切除后下切缘距离应≥2 cm 且残胃体积≥1/2 原胃体积时，可行近端胃切除；若分型为cT2 以上，建议行全胃切除。

3.1.3 手术入路 Siewert Ⅱ型AEG 的手术入路目前有经腹食管裂孔入路和经左胸腹入路。JCOG9502研究[19]长期随访结果显示，经腹食管裂孔入路组5年以及10年总生存率均高于经左胸腹入路全胃联合脾切除术组（51%vs.37%；37%vs.24%，P=0.06），但两组间差异无统计学意义，胸腹入路组的死亡风险比为1.42，术后并发症风险更高。国内一项单中心数据[20]分析认为，Siewert Ⅱ型AEG 患者两种手术入路方式的生存预后并无显著差异（35.1%vs.43.2%，P＞0.05），但经腹组患者淋巴结清扫数目更多（23.7±0.2vs.18.1±0.3，P＜0.05），并发症发生率更低（14.3%vs.28.4%，P＜0.05），住院时间更短[（12±4） dvs.（15±7） d，P＜0.05]，术后康复更快。目前有经验的大型医疗中心多采用更先进的腹腔镜辅助经腹膈肌裂孔入路和经胸腹联合入路治疗Siewert Ⅱ 型AEG。国内一项大型回顾性研究[20]显示，对于Siewert Ⅱ型AEG 患者，腹腔镜辅助经胸腹联合入路手术失血量较高（200 mLvs.150 mL，P=0.003），术后并发症较多，术后恢复时间较长，且未能延长术后生存时间（3年总生存率：72.6%vs.83.2%，P=0.538），故经腹膈肌裂孔入路可使患者获益更多。上述研究表明，对于Siewert Ⅱ AEG 患者而言，经胸腹和经腹入路手术各有优劣，例如，经胸手术胸腔视野更好，纵膈淋巴结清扫更有优势；而经腹手术术后并发症发生率更低，手术负担较小。而是否能够采取腹腔镜辅助的方式进行微创手术，目前尚无定论，可在有经验的医疗中心进行进一步研究。

3.2 淋巴结清扫范围

3.2.1 腹腔淋巴结清扫日本一项对400 例SiewertⅡ型AEG 患者淋巴结转移情况的多中心回顾性分析[21]显示，腹腔淋巴结转移主要集中于No.1、No.2、No.3、No.7 淋巴结。一项包含332 例cT2～4 期AEG 的前瞻性研究[22-23]指出，转移率＞10%的腹部淋巴结主要集中于No.1、No.2、No.3、No.7、No.9、No.11p 淋巴结；No.8a 淋巴结转移率为7.1%，No.19淋巴结转移率为5.4%。Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG 的淋巴结转移方式仍以腹部淋巴结为主。若肿瘤中心临近胃部且直径＜4 cm 的AEG，No.1、No.2、No.3、No.7 淋巴结为T1 期肿瘤的主要清扫范围，T2～4 期肿瘤的主要清扫范围为No.1、No.2、No.3、No.7、No.8a、No.9、No.11p、No.11d、No.19、No.20 淋巴结；若肿瘤中心临近食管侧时，No.1、No.2、No.3、No.7、No.9、No.19、No.20 淋巴结为T1 期AEG 患者主要清扫范围，同时依据食管侵犯长度，应选择性清扫下纵隔淋巴结；T2～4 期AEG 患者除上述清扫范围外，建议对No.8a、No.11p、No.11d 淋巴结进行清扫[14]。

3.2.2 纵膈淋巴结清扫 研究[24]结果表明，SiewertⅡ型AEG 侵犯食管的范围与纵膈淋巴结转移率呈明显正相关的趋势。例如，当食管受累≤1 cm，No.110 淋巴结转移率为0.9%；食管受累1.1～2.0 cm时，No.110 淋巴结转移率为6.4%；食管受累2.1～3.0 cm 时，No.110 淋巴结转移率为10.8%；食管受累3.1～4.0 cm 时，No.110 淋巴结转移率为20.8%；食管受累≥4 cm 时，No.110 淋巴结转移率为28.6%。Kurokawa 等[25]在一项包含315 例cT2～4 期Siewert Ⅱ型AEG 患者的研究中发现，Siewert Ⅱ型AEG 下纵隔淋巴结转移率为11.4%，但在肿瘤侵犯食管＞2 cm 病例中，下纵隔淋巴结转移率增高至24.3%。当肿瘤侵犯食管＞3 cm 时，中纵隔淋巴结转移率为19.4%，上纵隔淋巴结转移率为13.9%。是否需要进行上纵膈和中纵膈淋巴结清扫是主要争议点。一项日本全国的前瞻性临床研究[24]结果表明，Siewert Ⅱ型AEG 的纵隔淋巴结转移主要集中于下纵隔，No.110淋巴结转移最常见。cT2～4 期AEG 且肿瘤中心位于EGJ 上下2 cm 范围内时，上纵隔及中纵隔的淋巴结转移率普遍较低，但当侵犯食管距离达到4 cm及以上时，上纵隔及中纵隔的淋巴结转移率在一定范围内普遍增高[24]。笔者中心关于此问题的经验是，若肿瘤侵犯食管距离达到4 cm 及以上时，上、中、下纵隔淋巴结原则上均应清扫；若肿瘤侵犯食管距离在2～4 cm 之间时，可仅行下纵隔淋巴结清扫（No.110、No.111、No.112）；当肿瘤侵犯食管距离＜2 cm 时，可不进行下纵膈淋巴结清扫。

4 Siewert Ⅱ型AEG的消化道重建

关于AEG 手术消化道重建问题，因其解剖学位置的特殊性，手术过程中通常需要在较高的平面上完成对食管周围组织的游离和其本身的离断，因此对于现有的手术形式来说，无论采取何种形式与吻合方式，都存在诸多难点，如吻合空间狭小、重建后食道反流等。其中腹腔镜下手术的难度尤为突出。目前Siewert Ⅱ型AEG 的消化道重建方式主要可分为近端胃切除后重建和全胃切除后重建。

早期AEG 并且具备安全切缘时，通常行胃近端切除术，但因贲门生物学功能的特殊性，术后并发症中反流性食管炎的发生率可达21.8%～32.4%，主要症状表现为以胃酸反流、呕吐、胃部及食道烧灼感等。从而造成饮食不佳所导致的营养状态下降、离子失衡、睡眠障碍综合征等。因此，预防反流性食管炎等并发症为近端胃切除术后消化道重建带来了更多的思考与挑战。现今，食管管状胃吻合、食管残胃吻合、间质空肠吻合及双肌瓣吻合[26-28]等是主流的近端胃消化道重建方式。其中食管管状胃吻合适用于食管切缘较高的患者，因其操作便捷、吻合结构单一稳定、术后反流症状少等方面优势，逐渐成为广受外科医生欢迎的消化道重建方式[29-31]；双肌瓣吻合是近些年新诞生的吻合方式，概括其操作方式为将食管下段包裹入残胃的肌瓣中将其缝合，从而增加吻合口周围的压力，使吻合口发挥更佳的抗反流作用[32]。我国徐泽宽教授团队[33]多方面证实了该手术形式针对术后反流的独特优势，有效提升患者术后生活质量，降低了术后因反流所导致并发症带来的诸多风险。但因手术吻合方式难度较大，吻合过程中的操作细节的变化可导致吻合口周围张力的变化，极易造成吻合口狭窄的发生，故对腹腔镜手术技术要求较高；双通道吻合主要是将10～15 cm 的空肠置于食管及残胃之间进行，以延长消化液流入食管的距离，从而起到有效减少反流性食管炎的发生。通过对比食管残胃吻合术及双通道吻合术后第1年反流性食管炎发生率发现，食管残胃吻合组的发生率为54.5%，而双通道吻合组的发生率仅为10.5%；但双通道吻合术存在的主要问题是其因吻合口数增多，导致吻合口并发症发生率较其他吻合术式有明显升高，同时手术难度有所增加[34]。

基于抗反流效果、吻合口并发症、手术难度等多方面因素，根据笔者中心Siewert Ⅱ型AEG 近端胃切除患者的消化道重建方式的经验，可使用食管管状胃吻合术式。若腹腔镜技术娴熟且在术中能够把握吻合操作细节，可使用腹腔镜双肌瓣吻合术式。

腹腔镜下全胃切除术的消化道重建方式，目前临床上普遍采用食管空肠Roux-en-Y 吻合术，其中包括Roux-en-Y 吻合及贮袋式Roux-en-Y 吻合两种。随着科学技术的飞速发展，电动吻合器逐渐普及，使其吻合口瘘的发生率呈显著降低趋势，同时该术式拥有操作难度较低、术后反流性食管炎的发生率较低、贮袋式的储存作用等优势，促使该术式已成主流。根据吻合器械的不同，Rouxen-Y 吻合术的吻合方式分为线型吻合和管型吻合两种。线型吻合可分为侧侧吻合（overlap）和功能性端端吻合 （functional end-to-end anastomosis，FEEA）。线型吻合在术中操作相对更便捷，无需因吻合而增添辅助切口，创伤相对减小且不需加固荷包缝合，吻合口管腔较为宽大，对比管型吻合，吻合口狭窄的发生率较低[35]。管型吻合包括直接插入法、反穿刺法及OrVilTM 法。因管型吻合器相较线型吻合器体积更宽大，故吻合过程中需要临时关闭气腹，并增加辅助切口以协助吻合的顺利进行，在一定程度上增加的手术复杂度，对手术的流畅度有所干扰，导致手术效率下降；但管型吻合器相较于线型吻合器，在使用过程中需要术中组织张力更小，因此对食管切缘较高的患者更加适合[36-38]。现今，管型和线型吻合的优劣，尚无明确定论，笔者中心在手术中较多采用overlap吻合。对于Siewert Ⅱ型AEG 现行的消化道重建方式，在诸多问题上仍存在争议，尚未达成共识，需要更多的临床研究、前瞻性研究、基础实验研究提供确凿壁依据。

5 达芬奇手术机器人在AEG手术中的应用

随着腹腔镜技术逐渐趋于完善与成熟，达芬奇手术机器人逐步应用于胃癌及食管癌的治疗中，目前取得了良好的近期临床获益。相较于肉眼与腹腔镜，达芬奇机器人系统搭配了更加清晰的3D显示系统，同时以放大视野数倍的显示优势及灵活精准操作的手术臂，在胃肠外科诊疗体系中贡献了诸多价值。对于Siewert Ⅱ型AEG，灵活的机器臂能够轻易达到较高手术平面进行精准操作，从而减小了胃食管吻合过程中的创伤面积，使吻合口瘘的发生率明显下降，提高了患者术后的生活质量。研究[39]表明，达芬奇手术系统在操作清扫No.9 淋巴结具有优势。Kim 等[40]研究结果显示，达芬奇手术系统清扫脾血管周围及胰腺上区淋巴结中同样具有优势。我国2016年2月—2018年9月的一项回顾性研究[41]中发现，在37 例接受机器人辅助下进行Ivor Lewis 消化道重建的患者中，吻合时间中位数为65 min，住院时间10 d，术中出血量120 mL。

达芬奇手术机器人因其手术操作的独特灵活性、淋巴结清扫等优势，使手术时长、术中出血量有效降低，患者术后并发症明显减少，患者预后无明显差异，但是手术费用相对较高[42]。对于治疗局部进展期Siewert Ⅱ型AEG 患者安全、可行。但目前仍缺乏相关研究数据支持，且需评估其远期疗效及患者术后生存获益。达芬奇手术机器人仍是目前微创外科手术发展的热议焦点。

6 小 结

AEG 的诊疗仍需逐步完善、不断规范。各学科之间存在争议，亦存在更多协作的可能，诸多问题亟待协力解决。AEG 的最佳治疗方案仍需积极求索，诊疗规范、治疗策略、消化道的重建方式等诸多问题也仍需要各类研究数据的支撑。我国亦通过多中心试验（CLASS-10 等） 不断探索AEG 治疗的规范之路。相信通过加强各学科之间合作交流，加强对疾病的理解与认知，同时开展更多的研究，加强新技术的创新及应用，为患者指定符合其实际情况的个性化，可为患者带来更大的生存获益。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。