临床研究利益冲突管理的构建及运行

■ 王 晶

临床研究利益冲突（conflict of interest，COI）可能存在于研究方案设计、受试者招募、研究对象选择、研究对象的分组、研究对象隐私保护、研究方案的变更、知情同意的签署、数据收集、统计分析、结果发表等临床研究的各环节[1-2]。临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则[3-4]。临床研究中未被及时识别的利益冲突，可能影响临床试验结果、结论的真实可靠性，浪费了医疗资源，危及参加该项研究的受试者或潜在受试者的安全和权益，影响伦理审查的独立性、公正性，削弱公众对临床研究的信任，进而危及科学研究的独立性、客观性。开展临床研究的医疗机构，通过明确研究利益冲突管理的部门及其职责，制定利益冲突管理的政策和程序，识别和管理利益冲突，使该利益冲突的影响最小化[5]。医疗机构在临床研究全流程管理中，协调临床研究各方对利益冲突进行识别和规范化管理，尽量避免利益冲突对临床研究的客观性和受试者造成不良的影响。规范科学研究过程中利益冲突，维护科学诚信，保障参与研究人员的安全和权益，才能重拾公众信任及社会信赖[6]。

1 临床研究利益冲突规范管理

临床研究利益冲突是指个人的利益与其研究职责之间的冲突，即存在可能影响个人履行其研究职责的经济或其他的利益。临床研究利益冲突包括经济利益冲突和非经济利益冲突。其中，个人经济收入或其他劳务费用、研究经费支持、个人专利等属于经济利益冲突。政治背景、宗教信仰、个人名誉、参与相关研究和发表、工作及学术竞争等属于非经济利益冲突[7]。

医疗机构开展涉及人的生物医学研究，通过设置利益冲突管理委员，制定机构针对临床研究利益冲突的管理政策和制度，协调临床研究全流程涉及的各个管理部门，有效识别和监管临床研究过程中可能存在的利益冲突。在临床研究的全流程管理过程中，利益冲突管理委员会负责受理、识别、调查、鉴定、处理临床研究中存在的利益冲突，加强医疗机构对研究利益冲突的管理，避免可能产生的利益冲突，保护参加临床研究的受试者，维护临床研究的完整性、客观性、公正性和科研诚信，维护伦理审查体系的公信力。

2 利益冲突管理委员会的运行

2.1 利益冲突管理维度

2.1.1 医疗机构利益冲突管理。保护受试者的权益是临床研究机构的责任[8]。医疗机构的经济利益冲突是指医疗机构或法人代表、研究管理部门的领导等机构的关键领导及其直系亲属或商业合伙人存在与保护受试者、维护临床研究的完整性及伦理审查体系公信力之间的利益竞争。

医疗机构作为临床研究成果的转让方或所有者、专利权人或投资人，因存在潜在的利益冲突，应公开声明利益冲突，不应当承担此类项目上市注册申请的药物/医疗器械临床试验。但是，如因特殊情况，医疗机构需要承担存在利益冲突的临床试验时，需要提请利益冲突管理委员会审查、讨论决定。利益冲突管理委员会经过审查后，如果同意该类项目开展，需要采取相应的管理措施进行持续监管。

法人代表与其所签署的临床研究项目合同方之间存在任何数额的个人经济利益冲突，均应当主动声明，并向利益冲突管理委员会报告，同时应当授权其他人签署研究项目合同。研究管理部门领导与其管理的研究项目申办者之间存在任何数额的个人经济利益冲突应当主动声明并向利益冲突管理委员会报告，同时应当不参与该项目的立项审批程序。

2.1.2 伦理审查利益冲突管理。临床研究伦理审查的过程应独立、客观、公正。伦理委员会的运行独立于申办者、医疗机构和研究者。伦理委员会委员与研究项目存在利害关系的，应当回避；伦理委员会对与研究项目有利害关系的委员应当要求其回避[8]。伦理委员会审查过程中投票或者提出审查意见的委员应当独立于被审查临床试验项目[3]。

在临床研究项目的伦理审查或项目咨询过程中，当伦理委员会的委员发现自己与该项目的申办者之间存在个人经济利益冲突时，需要主动声明该利益冲突并回避。当伦理委员会委员参与了临床研究项目的设计、实施和报告，或是与临床研究项目的研究人员具有非常良好的个人关系，并足以影响其对该临床研究项目审查的公正判断时，委员需要主动公开与该项目存在的上述非经济利益冲突并回避。

伦理委员会开展临床研究项目审查过程中，委员需要对自己是否与其所审查的临床研究项目存在利益冲突进行声明。已声明利益冲突的伦理委员会委员不担任该项临床研究项目的主审委员。在伦理委员会会议审查过程中，已声明对某项目存在利益冲突的委员，可以在该项目审查时，回答伦理委员会其他委员的提问或提供信息，但应当在伦理会议审查的讨论和表决环节退出。

在临床研究项目伦理审查中，当主审委员在预审过程中发现存在科学审查、受试者社会文化背景（民族文化、儿童心理等）等需要咨询的审查问题，可以向伦理委员会办公室（伦理办）提出邀请独立顾问。根据需要咨询的审查问题，伦理办联系并确认拟邀请的独立顾问，对该临床研究项目中涉及的伦理委员会委员专业知识范围以外的某些问题提供意见和建议。受邀担任独立顾问的人员，主动声明与咨询项目是否存在利益冲突，并签署利益冲突声明。独立顾问受邀对临床研究项目的某方面问题提供咨询意见，对咨询项目负有保密义务。独立顾问在审查会议的讨论决定环节退出伦理审查会议，没有表决权。在邀请独立顾问时，如果伦理委员会因为无法找到其他能够回答所咨询问题的合适人员或专家，聘请了存在利益冲突的独立顾问提供咨询意见时，需要在伦理委员会会议审查时，披露该利益冲突。

2.1.3 研究人员利益冲突管理。主要研究者（primary investigator，PI）负责临床研究项目的试验方案设计、试验开展实施、质量监督控制等全流程管理。在临床研究中，PI与研究对象的利益冲突贯穿于整个研究过程各个环节中[1]。作为临床试验的实施者，PI是保证临床试验质量及受试者安全和权益的关键[9]。在提交临床研究项目伦理初始审查时，PI需要向伦理委员会主动声明利益冲突，承诺公开和披露任何与所承担或参与的研究项目或该项目的申办者之间的经济利益，以供利益冲突管理委员会对研究人员与研究项目之间的经济利益冲突进行审查。对临床研究过程中存在经济利益冲突的研究人员，利益冲突管理委员会需要采取相应的管理措施，避免利益冲突对临床研究质量和数据安全的影响。例如，对于存在利益冲突的研究人员，利益冲突管理委员会可以采取限制其招募受试者或获取知情同意等措施，或是向受试者公开该名研究者声明的经济利益冲突，或是任命独立第三方对该项目进行监督。

2.2 利益冲突识别处理

如果研究者与其承担的临床研究项目存在利益冲突，但迟声明或者不主动声明的情况，有悖于科研诚信的原则，并且可能对临床研究产生严重的后果。经过利益冲突管理委员会调查核实，研究者根据机构利益冲突的相关规定，将被建议限制承担新的研究项目。如果该利益冲突已产生不良后果，该名研究者将被建议取消研究者资格。

当利益冲突管理委员会发现申办者资助的临床研究项目的财务利益可能直接和显著地影响研究的设计、执行或报告时，可以确定为存在经济利益冲突。医疗机构监管临床研究的利益冲突，管理并避免经济利益冲突，以保护临床研究的完整性和客观性。

当任何人员发现伦理委员会委员在伦理审查工作中因受到不当影响而产生利益冲突，可以向医疗机构的利益冲突管理委员会报告。利益冲突管理委员会受理报告后，需要对相关情况进行调查核实，并根据医疗机构利益冲突管理方面的相关规定，进行处理。对于违反临床研究利益冲突，情节较轻的情况，建议对相关人员进行利益冲突管理的专项培训。对情节严重或反复发生的利益冲突，利益冲突管理委员会将给予公开批评。伦理委员会委员将被建议免职。

3 利益冲突管理双向交流机制

3.1 主动公开

在已构建人类研究保护体系（human research protection program，HRPP）的医疗机构，临床研究利益冲突的管理由利益冲突管理委员会负责临床研究全流程的利益冲突识别和处理。利益冲突管理委员会在医疗机构的官方网站主动公开本机构关于临床研究利益冲突管理的政策和制度，向医疗机构的HRPP提交涵盖临床研究医疗机构、医学伦理审查，以及研究人员等在内的利益冲突受理、审查和调查处理情况等在内的年度报告。

3.1.1 医疗机构的利益冲突。利益冲突管理委员会需要对作为新药/医疗器械的研究成果所有者、专利权人，或临床试验批件申请人的临床试验任务是否由本医疗机构承担，是否存在利益冲突进行审查。同时，如有本医疗机构接受了申办者给予捐赠的临床试验项目，但未声明的情况进行调查。如本医疗机构的关键领导（如法定代表人、药物临床试验机构主任等）与临床试验项目申办者及其委托方存在经济利益关系，或是同时兼任伦理委员会委员，需要主动声明。如果上述情况未主动及时声明，或是任何违反利益冲突政策的其他情况，均需要由利益冲突管理委员会进行调查，并按照本医疗机构的规定进行相应处理。

3.1.2 伦理审查的利益冲突。伦理委员会需要确认委员组成符合要求[8]，委员包括医药专业人员、非医药专业人员、律师、与研究项目的组织者和研究机构（医院）不存在行政隶属关系的外单位人员。伦理委员会的主任委员或副主任委员不得由医疗机构的法定代表人或药物临床试验机构主任等医疗机构的关键领导担任，医疗机构的上级行政主管部门成员不得担任伦理委员会委员。

当伦理委员会委员与所审查临床研究项目存在利益冲突时，委员需要主动声明，不担任该项目的主审委员，不参与该项目的快速审查，并在会议记录中进行书面记录。在伦理委员会组织召开会议审查时，参会人数需要满足法定人数的要求。伦理委员会的委员在接受任命时，或是按照审查项目的需要聘请独立顾问时，需要书面签署利益冲突声明，并存档保留。在伦理委员会的会议审查进入讨论和投票决定环节时，临床研究的项目申请人、已声明利益冲突的伦理委员，以及独立顾问，需要按照伦理委员会的会议规则离场。

利益冲突管理委员会需要对伦理委员会的人员组成、日常运行、项目审查过程中受到的来自医院行政管理或个人的干预，以及任何违反利益冲突政策的情况进行调查和及时处理，以维护伦理审查的公正性和独立性。

3.1.3 研究人员的利益冲突。临床研究的PI在提交伦理审查时，需要主动声明并公开任何和临床试验项目相关的经济利益。研究人员在项目立项或启动时，需要主动声明并公开任何和临床试验项目相关的经济利益。当研究者侧重考虑经济利益时，可能为加快临床试验开展速度、突出试验产品的有效，有意识或无意识地对与研究方案设计（例如，对照药的选择、宽泛的入选标准、缩小排除标准的范围、不良事件的处理规定、缩短疗程）或是知情同意书撰写告知等关键环节存在不合理行为，可能损害参加临床研究受试者的安全和权益，影响医学研究的客观性、真实性[10]。医疗机构的利益冲突管理委员会，需要及时发现研究人员层面是否存在违反利益冲突政策的情况，如收到相关报告，需要及时调查并按照规定处理。

3.2 沟通交流

医疗机构公开发布已制定的临床研究利益冲突管理政策。利益冲突管理委员会对HRPP内各相关部门的管理人员、伦理委员会委员或聘请的独立顾问、PI和研究人员进行全面培训，使医疗机构临床研究全流程各环节涉及的人员了解利益冲突的披露和责任，加强对医疗机构临床研究利益冲突的管理，保证临床研究的客观性和伦理审查的公正性。

医疗机构的利益冲突管理委员会对任何人员和任何可能导致临床研究利益冲突情况的报告或举报，均需要受理并开展调查，对调查结果及处理措施进行反馈。利益冲突管理委员会对伦理委员会委员在伦理审查工作中受到不当影响的报告等情况，需要在利益冲突管理委员会的年度报告中，对利益冲突的相关调查和处理结果向医疗机构的HRPP报告。利益冲突管理委员会与医疗机构的HRPP办公室、伦理委员会及其办公室保持沟通，加强本机构对临床研究利益冲突的管理，保证临床研究开展的客观性以及伦理审查的公正性。

3.3 接受监督

利益冲突管理委员会负责审查临床研究利益冲突的受理、识别、鉴定及调查。在利益冲突审查过程中，如出现对利益冲突管理委员会的抱怨，需要记录收到抱怨的有关信息、具体问题、利益冲突管理委员会调查的经过、采取的措施和处理的结果。相关抱怨记录及处理意见，要向HRPP内的HRPP办公室、临床试验机构办公室（机构办）、科研处、伦理委员会等临床研究相关部门进行通报，及时沟通，不断完善HRPP对临床研究受试者的保护[11]。医疗机构构建的HRPP，需要接受食品药品监督管理部门、卫生行政主管部门的监督与检查。同时，医疗机构可通过主动寻求有资质的第三方机构（如世中联的CAP认证[5，12]），对其已建立的利益冲突管理机制及流程进行评估认证，以提高临床研究的质量，加快伦理审查的效率。

4 结语

在临床研究全过程管理中，对可能影响研究项目的设计、执行或报告，对受试者的权利和安全产生的风险，对研究数据的完整性产生影响，对科学界用于公共利益的研究结果的可获得性产生影响的潜在利益冲突，均需要在临床研究利益冲突管理过程中被识别并披露。利益冲突管理委员会需要通过有效监管，消除或管理上述已披露的利益冲突，保护临床研究的完整性和客观性。在临床研究全流程的运行管理和质量控制中，不断发现临床研究的利益冲突风险点，并进行针对性的修订，以避免临床研究的利益冲突对研究的客观性和受试者造成不良影响，保护临床研究中各方的合理权益。医疗机构对临床研究利益冲突的管理，需要注重临床研究全流程人员对利益冲突管理的全覆盖教育培训，强化利益冲突主动声明的意识，规范临床研究各环节管理科室和人员的科研伦理意识，保护参加临床研究受试者的安全和权益。