肾透明细胞癌胆囊转移1 例报告并文献复习

朱山飞 苑 伟 杜永良 吴 帆 颜 勇 王百林

暨南大学附属广州红十字会医院肝胆外科，广东广州 510220

在世界范围内，肾细胞癌在男性中占第6 位，在女性中占第10 位，分别占所有肿瘤诊断的5%和3%[1]。其中，肾透明细胞癌是肾癌最常见的病理类型，占肾脏原发肿瘤的70%～80%[2]。肾细胞癌以血行转移、淋巴途径、直接浸润为主，主要转移到肺、骨、肝、淋巴结、肾上腺和脑[3-4]。胆囊转移性癌依次见于黑色素瘤（55.6%），乳腺癌（13.6%）、肝细胞癌（13.6%）、肾癌（6.8%）、肺癌（4.5%）、淋巴瘤（3.5%）、胃癌（2.4%），而来自肾细胞癌的单纯胆囊转移癌在临床上罕见[5]。此类患者的术前诊断较为困难，根据症状、体征及影像学很难确诊，确诊需结合肾细胞癌病史、组织形态学及免疫组织化学检查。本文报道1 例左肾透明细胞癌根治术后8 年发现胆囊转移患者的诊疗经过和文献复习，分析该疾病的影像学、诊断及鉴别诊断、治疗方式和预后的特点，以期提高临床工作者对该类肿瘤的认识。

1 病例资料

患者，男，65 岁。因“体检发现胆囊占位性病变8 d”于2021 年1 月5 日入住暨南大学附属广州红十字会医院。查体：腹软，无压痛、反跳痛，未触及腹部包块，肝脾不大，全身浅表淋巴结未触及肿大。辅助检查：血常规、生化及肿瘤指标各项化验无明显异常。患者8 年前因左肾透明细胞癌行根治切除术，术后病理：（左肾）透明细胞性肾细胞癌，Furhman 分级：Ⅱ级，小灶Ⅲ级；免疫组织化学染色：CD10（+），CK（+），肾细胞癌（+），Vimentin（+），Ki-67（+约5%）。术后患者未接受辅助化疗，并定期复查。2020 年胸部CT 示右肺中、下叶数个结节，经外院经皮穿刺活检未见恶性成分。术前腹部B 超及CT（图1）示胆囊底部结节状占位，约1.8 cm×1.3 cm，边界清，内部回声尚均匀，占位可见血流信号。术前诊断：胆囊肿物性质待查：胆囊癌？胆囊腺瘤？由于术前初步诊断为原发性胆囊癌，故2021 年1 月25 日全身麻醉下行“腹腔镜下胆囊切除和肝部分切除加淋巴结清扫术”。术中见胆囊呈长梨形，大小约8.0 cm×4.0 cm，壁厚0.2 cm，无破损，肿物未浸透浆膜面，胆囊三角解剖结构清楚，胆总管无扩张，解剖胆囊，胆囊底部见带蒂肿物一枚，大小约2.0 cm×1.5 cm。胆囊术中冰冻切片快速病理检查提示肿物倾向恶性肿瘤，局部浸润胆囊壁平滑肌。手术过程顺利，手术时间165 min，术中出血量约20 ml。术后患者恢复好，无术后并发症，术后第3 天拔除腹腔引流管，术后第5 天顺利出院。病理检查：大体示胆囊底部见一肿物向腔内突起，体积2.0 cm×1.4 cm×1.0 cm，切面灰褐色，质软，黏膜光滑，内见灰黑色结石附着，体积约0.8 cm×0.6 cm×0.1 cm，胆囊表面见肝组织体积4.0 cm×3.0 cm×1.6 cm。镜下：肿物由片状异型细胞组成，排列呈泡巢状，胞浆丰富透明或嗜酸性，异型细胞大小不一，核浓染，可见巨核瘤细胞及奇异型核，核仁明显，局部出血坏死。免疫组织化学染色：CD10（+），CD31（-），CgA（-），CK（+），ERG（-），HMB45（-），Ki-67（约5%+），Melan-A（-），PAX8（+），S-100（-），Syn（-），Vimentin（+），CD117（-），TFE3（弱+），CK7（-）。病理诊断：“胆囊”透明细胞癌，结合病史及免疫组化结果，病变诊断为透明细胞性肾细胞癌胆囊转移（Fuhrman 级：Ⅲ级，局部Ⅳ级），局部癌组织穿透胆囊壁固有肌层浸润至浆膜层；未见明确脉管内癌栓及神经侵犯；肝脏脂肪变性，未见癌组织浸润，标本切缘均为阴性，所有送检的淋巴结均为阴性；胆囊结石（图2）。随访：术后患者外院复查胸部CT 见左肺新发结节，无肺部不适，为明确性质，于2021 年3 月2 日纤维支气管镜病理活检示：（左上叶新生物）送黏膜组织，上皮鳞状化生，黏膜下可见肿瘤细胞呈条索状或腺泡状排列，细胞核椭圆形，偏位，胞浆丰富，细颗粒状，间质可见扩张的小血管；免疫组织化学结果：CK（+），TTF1（-），P40（-），HMB45（-），SYN（-），CgA（-），CD56（-），Ki-67（约5%+），PAX8（+），DOG1（-），SOX10（-）；特殊染色结果：黏液卡红（-），PAS（弱+），结合临床病史，组织改变符合肺转移性肾透明细胞癌。予舒尼替尼靶向治疗。随访15 个月，2022 年4 月1 日胸部CT 提示右上肺占位并阻塞性肺炎，双肺散在小结节影，结合既往病史和病理，考虑肾透明细胞癌双肺转移。现肺部转移癌已进展扩散，已无手术指征。随访期间未见胆囊术区和其他部位肿瘤复发。本研究经医院医学伦理学审核（穗红医院伦审2022-244-01）。

图1 肾透明细胞癌胆囊转移患者病灶CT 表现

图2 肾透明细胞癌胆囊转移术后病理表现

2 讨论

肾细胞癌占肾脏肿瘤的90%，而透明细胞型约占80%，可通过血行播散和淋巴循环向远处扩散转移，其最常见的远处转移部位是肺[6-7]。在现有文献的回顾中，转移到胆囊癌的肾细胞癌非常少见，大多数是在尸检中发现的，仅占所有转移性肾细胞癌的0.58%，多为异时性转移，亦可为同时性转移，且其转移至胆囊均为透明细胞型[8-9]。

肾透明细胞癌胆囊转移的术前诊断较为困难，患者通常没有症状，体格检查多为阴性，通常是体检意外发现胆囊息肉样病变[10]。大多数病例使用增强CT扫描，转移性胆囊癌的影像学特点为病变在黏膜下，多不累及肌层及浆膜层，向腔内生长，呈现息肉样改变，强化呈富血供型[9,11-12]。Kluetz 等[13]认为结合PET 和CT 可以提高胆囊癌诊断准确性。最新研究表明，对于碳酸酐酶Ⅸ阳性肾细胞癌患者，99Tcm-PHC-102 是一种很有前景的肾细胞癌的SPECT 示踪剂，可识别不同解剖位置的原发灶和转移灶，与常规18F-FDG放射性示踪剂比较，对肾细胞癌胆囊转移有更高准确性和简易性，可能作为未来碳酸酐酶Ⅸ靶向治疗的辅助诊断试剂[14]。而Limani 等[15]认为术前用影像学检查鉴别胆囊原发性肿瘤和继发性肿瘤通常是没有意义的。虽然单纯依靠CT 影像学表现，难以区分胆囊肿物是否为转移灶，但结合患者病史，可提供诊断线索，并且PET-CT 可用于检查其他部位是否合并转移。目前确诊仍需病理学检查，肾透明细胞癌胆囊转移病理检查镜下表现为肿瘤细胞呈实性、巢状、腺泡状排列，胞质丰富、透明，少数淡粉染，细胞边界清晰，核圆形、核仁不明显，间质富含纤细的毛细血管网[16]。在免疫组织化学染色方面，胆囊转移性肾细胞癌表达EMA、CD10、Keratin、RCC、PAX2、PAX8 和Vimentin，同时CA19-9、CEA、CD68、CD163、CK7 表达阴性更具有鉴别诊断意义[17]。

本病需与以下疾病鉴别：①胆囊乳头状腺癌。该肿瘤增强CT 表现为缺乏血供，向腔内或浸润性生长。镜下见乳头状结构组成，细胞内常含黏液成分。免疫组织化学染色检查示CK7（+），而PAX8（-）及Vimentin（-）[18]。②胆囊原发透明细胞腺癌。发生率极低，临床亦无特异性，常伴胆囊结石。镜下形态学特点：细胞界限清楚，主要由透明细胞组成，可形成乳头状结构，浸润性生长，常伴有局灶黏液分泌的典型腺癌结构。免疫组织化学染色检查CEA、CA19-9、CK7 表达阳性，CK20及PAX8 表达阴性有助于诊断[17]。③胆囊良性病变。如胆囊息肉、胆囊腺瘤可通过组织学容易鉴别。④黑色素瘤胆囊转移是胆囊转移性癌最常见来源，高度恶性肿瘤，多合并其他转移灶。根据黑色素瘤病史、组织学形态、免疫组织化学染色示S-100 蛋白、Melan-A 和SOX10 呈强阳性而细胞角蛋白AE1/AE3 表达阴性可鉴别[19-21]。

肾透明细胞癌术后胆囊转移发生率十分少见，到目前为止还没有明确的治疗策略，但由于转移通常发生在胆囊黏膜内，因此行胆囊切除术可达到R0 切除，这也是文献回顾中目前首选的治疗方案，并且被证明可延长患者生存期，尤其是孤立性肾细胞癌胆囊转移[9,16,22-23]。如合并其他部位转移，胆囊切除同样有意义[24]。然而，对于外科医生而言，挑战在于如何区分原发性胆囊癌和肾细胞癌转移癌。此类患者术前不易排除原发性胆囊癌，故有时选择最佳的手术方式是困难的，但可以明确的是，原发性胆囊癌的手术切除范围是比后者广泛[25]。对于初步诊断为胆囊癌的，也有报道行扩大胆囊癌切除和肝外胆管切除加淋巴结清扫术，术后结合病理学确诊[26-29]。虽然有人提出胆囊切除后的辅助治疗，包括化学治疗、放射治疗和免疫治疗，但这些方法还没有达成共识[22]。

肾细胞癌远处转移通常预后较差，5 年生存率低于10%，然而，研究表明，对于肾细胞癌切除术后孤立性胰腺转移患者，手术切除转移灶能使患者获益，孤立性肾细胞癌胆囊转移亦被证明比典型转移有更好的预后[30-32]。不同其他肾透明细胞癌胆囊转移的病例报道，本例患者在胆囊转移癌术后随访过程中，确诊为肾透明细胞癌术后肺部转移，结合肺部结节病史和进展时间，考虑胆囊转移癌与肺部转移癌为同时发生。根据美国国立综合癌症网络指南，肾透明细胞癌胆囊、肺转移与其他部位转移相同，术后可予舒尼替尼、索拉非尼等靶向药物治疗[3]。这警惕我们，对于此类患者，应密切复查可疑转移灶，必要时可多次活检，积极干预，提高生存率。

肾透明细胞癌胆囊转移发生率低，主要通过影像学体检发现胆囊腔内息肉样肿物，但特异性不高。术前鉴别较为困难，容易出现误诊，需结合肾透明细胞癌病史、组织形态学及免疫组织化学染色进行诊断和鉴别诊断。虽然治疗方法还没有统一，但单纯胆囊切除是目前首选的治疗方案，建议结合术中冰冻切片快速病理检查判断良恶性决定手术方式。术后结合患者具体情况可选择舒尼替尼等靶向药物作为后续治疗。本病例提示对于有肾透明细胞癌病史的患者，随访过程中若发现新生的胆囊息肉样病变，应提高警惕胆囊转移性癌的可能。此外，应对肾细胞癌最常见转移灶的肺部进行密切复查，尤其是出现性质不明的肺部结节。