宫颈锥切术后切缘残留或复发的危险因素研究进展

王雪珊，王紫旋，崔小凤，赵 宇，王嫒芬，王杏茶

（1.承德医学院研究生院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院妇一科）

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势，因此，积极预防、及时发现宫颈癌前病变是目前临床上亟待解决的问题。宫颈鳞状上皮内病变（cervical squamous intraepithelial lesion, SIL）是与宫颈癌发生密切相关的一组癌前病变，它分为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL），其中HSIL包括CIN3和大部分CIN2，即免疫组化p16（+）； LSIL包括CIN1和免疫组化p16（-）的CIN2[1]。LSIL大部分有逆转倾向，少部分可发展为HSIL，甚至进展为宫颈癌；而HSIL如不及时治疗，可进一步进展为宫颈癌。美国阴道镜宫颈病理学会（The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）建议对阴道镜检查满意的HSIL首选保留生育功能的宫颈锥切术，宫颈锥切术包括子宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和宫颈冷刀锥切术（cold-knife conization, CKC），但约有15%的患者术后发生不同程度的残留或复发[2]。因此，及早分辨出有残留或复发倾向的高危患者，对改善患者的生存率及延长预后具有重要意义。近年来，不少学者研究了宫颈锥切术后残留或复发的危险因素，如HP-HPV感染及负荷量、年龄、绝经、宫颈管腺体受累、切缘阳性、病理分级、累及象限数目、孕产次、吸烟等。本文对宫颈锥切术后残留或复发的危险因素进行阐述。

1 宫颈锥切术后残留或复发的定义

宫颈锥切术后残留，即术后半年内细胞学异常且组织学证实存在病变；宫颈锥切术后复发，即术后半年内细胞学阴性，半年后才存在组织学病变[3，4]。

2 宫颈锥切术后残留或复发的危险因素

2.1 HPV感染及HP-HPV高负荷量

研究表明，HPV感染是SIL和 宫颈癌发生及发展的主要原因[5]，且不同型别的HPV致病能力不同，高危型HPV感染是导致宫颈癌的重要因素。Kang等[6]对宫颈LEEP术后的患者研究发现，高危型HPV感染，尤其是16、18型，是HSIL术后残留或复发的危险因素。郭苗等[7]针对SIL的病理级别与HPV感染的相关性研究中发现，SIL病变级别越高，HPV感染率也随之升高，因此认为HPV感染是导致SIL发展为宫颈癌的重要因素。连续2次或2次以上检测出HPV感染，且均与最初诊断SIL感染的HPV亚型相同，为HPV持续感染。多项研究[8-10]表明，HPV持续感染是宫颈锥切术后病灶残留或复发的危险因素，这也与杨琅[11]研究发现术后复发中有78.26%HPV持续性感染的结果一致。另有研究显示，HPV病毒负荷量也与术后残留或复发有着密切的关系。Alonsol等[12]研究结果显示，患者术前HPV高病毒负荷量组术后残留或复发率为31.8%,低病毒负荷量组残留或复发率为9.4%，由此得出HPV高负荷量与术后残留或复发有一定的关系。罗招凡等[13]研究结果表明，术前HPV阳性患者的HPV病毒载量越高, 术后持续性HPV感染可能性越大，术后病变残留或复发风险越高。持续性HPV感染以及HPV病毒负荷量是术后病变残留或复发的独立危险因素，手术能将大部分HPV病毒清除，但并不能完全清除，若同时合并HPV病毒高负荷量，则术后残留的HPV感染病灶可能继续存在，甚至最终进展为宫颈癌。因此，早期发现并进行HPV基因分型和HPV病毒定量对SIL及早期宫颈癌的防治至关重要，对有高危因素者应该严密随访并尽早干预。

2.2 年龄

多项研究表明，患者的年龄与术后残留或复发有一定的关系。患者年龄越大或是绝经后期，其宫颈萎缩、宫颈鳞柱交界内移至宫颈管内，手术操作困难，造成锥切时切除宫颈管内病灶困难。Petorius等[14]对CIN锥切术后患者进行随访，其复发率按年龄＜20岁、20～29岁和＞30岁分别为0.4%、1.7%和2.7%,说明年龄和CIN的复发呈明显的相关性。余月萍[15]和龙馨[8]对宫颈LEEP术治疗的CIN患者分析发现，年龄＞40岁患者复发率明显大于年龄≤40岁患者。Lu等[16]和何茂兰[17]均研究发现，年龄≥50岁是宫颈锥切术后复发的危险因素之一。周萍[18]采用固定效应模型研究得出年龄超过50岁组锥切术后残留或复发率明显高于年龄不足50岁组的结论。因此，对于年龄较大患者要考虑进行个体化治疗，同时对此类病人术后需严密随访。

2.3 绝经

绝经引发CIN患者术后残留或复发的可能原因有：（1）CIN有多灶性、多点分布的特点，老年患者的病灶易隐匿到宫颈管内；（2）宫颈萎缩导致移行带内移,病变移入宫颈管内，宫颈暴露困难，影响观察及试验取材；（3）老年患者免疫功能下降，术后HPV有持续感染或再次感染可能；（4）老年患者术后随访依从性差；（5）老年患者既往未经正规宫颈癌筛查，初次就诊时病程时间估计已较长，而CIN持续时间越长，其向宫颈管内生长的可能性越大[19]。另有国外研究表明[20]，绝经后女性雌激素水平低下，减少了分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的细胞数量，从而降低了免疫反应性,并且对促炎细胞因子的释放有加速作用，进而促进了病变进展。杨琅[11]研究发现，已绝经的SIL患者术后病变残留率为27.12%,而未绝经患者术后病变残留率为3.61%,处于绝经状态后的患者较未绝经的患者术后病变残留高。蔡明翠等[10]对104例宫颈锥切术后患者进行统计学分析发现，绝经后的CIN患者复发残留率高于绝经前患者。周萍[18]同样发现绝经组SIL患者术后病变残留或复发率明显大于未绝经组，认为绝经是术后残留或复发的独立危险因素之一。因此，对于绝经后患者要进行术后严密随访，及时发现残留或复发病例并采取相应的处理措施。

2.4 宫颈管腺体受累

不典型增生细胞可能存在于宫颈管腺体内而被正常的上皮细胞所覆盖，病变进展为更高级别的CIN，甚至浸润癌，却不出现细胞学和阴道镜下的异常。这种现象可以解释锥切术后细胞学正常的患者会发生复发或浸润癌的原因[21]。一般CIN病变累及宫颈腺体平均深度为1.24mm,最大深度为5～22mm,宫颈管腺体受累者复发率较宫颈管腺体未受累者增高。周萍[18]对宫颈锥切术后残留或复发高危因素进行Mata分析，其中5项研究报道了腺体受累与否和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果，表明宫颈管腺体受累组锥切术后残留或复发率明显高于腺体未受累组。刘哲颖等[22]对42例CIN锥切术后复发的患者研究中发现，腺体累及者29例（69.0%），而无复发的78例患者中腺体累及者仅20例（25.6%），提示腺体受累为锥切术后复发的危险因素。同样，董学彩等[9]对60行宫颈锥切术的CIN患者的单因素分析发现，患者术后病变残留或复发与颈管腺体受累存在一定的相关性。

2.5 切缘阳性

由于宫颈锥切不是切除全部宫颈组织，故可能发生切缘阳性和病灶残留。临床上将宫颈锥切标本切缘可见病变或病变距切缘＜1mm定义为切缘阳性。对于宫颈高级别鳞状上皮内病变患者，锥切术后病理结果为切缘阴性者往往预后较好，而术后病理结果为切缘阳性者，发生病变残留或复发的风险明显增加。Berger[23]研究发现，锥切术后切缘阳性的患者再次手术后，有一半以上的患者病理提示为非典型性增生或者浸润癌，而切缘阴性的患者，在二次术后病理结果显示异常率仅为6.6%,提示切缘阳性可以作为病变残留或复发的危险因素。Chen等［24］研究显示，在病理切缘阳性患者中，CIN累及腺体患者术后复发率与CIN未累及腺体患者比较差异有统计学意义。吴玉芳[25]、梁皓[26]、余月萍[15]对CIN术后患者分析均显示，切缘阳性为CIN患者术后残留或复发的独立危险因素。Baloglu等[27]通过对多个因素的Logistic回归分析后认为，切缘受累是预测术后病灶残留或复发最敏感的指标。因此，对手术标本切缘进行病理学的详细评估，对预测预后有重要意义。

2.6 宫颈病变病理分级

目前，宫颈鳞状上皮内病变分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（HSIL），病变级别高，其逆转的几率就小，进展为宫颈癌的风险就相应增加。这可能与SIL患者子宫颈鳞状上皮非典型增生细胞的异型性增加有关，病变累及全层组织，手术可能无法将病灶完全清除，从而导致术后病变复发的风险升高。Katki等[28]研究发现，术前细胞学为HSIL的CINⅢ患者随访5年复发率为16%，而术前细胞学为ASCUS或LSIL的CINⅡ患者5年复发率为5%，表明病变程度与残留或复发的风险呈正相关。马全富等[29]通过对174例宫颈锥切后即行全子宫切除术的高级别上皮内瘤变患者进行回顾性分析，发现CIN分级与病灶残留呈负相关，故切缘病变级别越高，病灶残留的风险越大。Lu等[16]和蔡明翠等[19]研究报告均表明，患者的SIL级别是术后病变残留或复发的危险因素，越高级别的SIL，术后残留或复发的风险越高。所以，患者病理级别对术后残留或复发具有预警意义，病理级别越高者，术后需采取积极的随访和治疗方案。

2.7 病变累及象限数目

高度及以上级别的宫颈病变，常表现为累及多个象限。Güdücü等[30]研究患者病变累及面积百分率发现，大部分C1NI级低于33%,大部分CINⅡ级为33%～66%,大于66%者多为CINⅢ级，随着病灶累及面积增大，其复发率也逐渐上升。蔡明翠等[10]研究认为，CIN病变区域3～4个象限的患者术后复发残留率高于CIN病变区域1～2个象限的患者，这与解红菲[31]的研究结果相同。因此，病变累及象限数目也是术后复发残留的独立危险因素之一。雷秀娥[32]也发现，病变范围＞2个象限，患者术后残留或复发的发生率明显升高。李飞[33]通过对256例患者的研究发现，CIN点数≥3是术后复发的高危因素。因此，病变累及象限越多，其术后残留率或复发率也相应增加。

2.8 孕次和产次

多数研究表明，患者的孕次、产次也与宫颈锥切术后病灶残留或复发有关。孕次及产次的增加可引起宫颈细胞增多，影响机体的内分泌和免疫功能，从而增加HPV感染率，进一步推动了CIN的发生发展[34]。马全富等[29]通过对宫颈锥切患者的孕次、产次进行分析，发现孕次、 产次与术后病灶残留呈正相关，即孕次、产次越多，病灶残留的风险越高，其中产次与术后病灶残留的相关性高于孕次，孕次为1～2次、3～4次、5～6次、≥7次的女性术后病灶残留率分别为21.05%、33.82%、33.33%、50.00%，产次≥3次的女性术后病灶残留率高达53. 57% ,而产次小于3次的女性术后病灶残留率仅为26.71%。有研究表明[34]，孕次≤2次、产次≤2次均为CIN患者术后复发的保护因素，但部分研究表明[9,11,35，36]，孕次、产次与宫颈锥切术后残留或复发无关，差异无统计学意义。因此，孕次、产次是否为CIN术后残留或复发的危险因素，目前尚存争议，仍需进一步研究。

2.9 吸烟

吸烟是CIN发生、发展的最重要的环境因素之一。宫颈上皮细胞中尼古丁和亚硝胺含量随患者暴露于烟草烟雾环境越多而增高，局部免疫功能下降，HPV感染率增加，烟草中成分可诱导人肿瘤细胞中的染色体不稳定性，基因突变率增高，导致残留及复发率增高[8]。Inamine等[37]发现吸烟可诱导CIN患者血浆中VEGF-C高表达，VEGF-C在吸烟患者的宫颈病变中发挥着主要的作用。梁皓等[26]研究发现，CIN2/3持续存在或复发患者处于吸烟环境的人数是非吸烟环境人数的近4倍。一项对日本女性的Meta分析显示[38]，与非吸烟患者相比，吸烟者的宫颈癌患病相对危险度为2.03 (95%CI 1.49 ～2.57)，表明吸烟也是术后残留或复发的危险因素之一。但也有研究显示[39]，吸烟与非吸烟患者术后复发情况比较差异无统计学意义，说明吸烟并不是影响CIN患者术后残留或复发的高危因素。同样，周萍[18]对吸烟与锥切术后残留或复发关系分析也发现，吸烟组术后残留或复发率与不吸烟组之间差异无统计学意义。因此，吸烟是否与术后残留或复发有关，尚需大样本前瞻性的研究进一步证实。

3 结语

目前，对于宫颈锥切术残留或复发的危险因素研究众多，但尚无定论，仍需进行多中心、大样本的前瞻性研究，从而明确术后残留或复发的高危因素，为临床干预提供依据。为提高宫颈锥切术的治疗效果，减轻患者心理及经济负担，对于存在这些高危因素的患者，我们需要提高警惕，对高危人群进行重点管理，进行个体化的随访，以期降低术后病变残留率及复发率，提高患者的生存质量。对于有残留或复发风险的患者，要及时采取有效的处理措施，优化治疗方案，降低CIN患者术后的残留率或复发率，预防高级别CIN及宫颈癌的发生，改善患者预后。