孕期脂代谢与妊娠结局相关性的研究进展

王紫旋，王雪珊，王媛芬，赵 宇，郭艳巍

（1.承德医学院研究生院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院产科）

立足于人口现状，为适度提高妇女生育率，我国已逐步放开二孩、三孩生育政策，随之而来的是高龄和肥胖孕产妇的数量不断增多，加之近些年来生活及饮食水平的改善，我国孕妇血脂水平总体呈上升趋势，超过60%的妊娠期妇女患有高脂血症[1]。血脂在孕期常常呈现出双向改变，一方面表现为孕期生理性的高脂血症[2]，另一方面则表现为妊娠期异常的脂代谢，而两者尚没有一个清晰的界限，这也正是妊娠期脂代谢异常没有引起全社会广泛关注的原因。因此，若能对孕期脂代谢异常给予及时纠正，可大大改善母儿的妊娠结局。

1 孕期血脂的双向改变

Feitosa等[3]研究发现，孕产妇存在生理性高脂血症，妊娠9～13周血脂水平开始上升，妊娠31～36周时升至最高，在产后24h开始下降，待血脂恢复到正常程度通常需至产后4～6周。目前，普遍认为孕期生理性高脂血症的机制如下：在孕早、中期，随着母体摄取食物不断增多，胰岛素分泌也随之增多，脂肪合成增加，同时，水解脂蛋白的脂肪酶活性也增加，体内甘油三酯（triglycerides，TG）水解增多，而水解产物丙三醇和游离脂肪酸也增多，以便于其在周围组织中被摄取。孕早期胰岛素不仅分泌增多，敏感性也增加，其抗脂溶的作用也增加；此外，胰岛素还增加了脂肪组织摄取葡萄糖的能力，以及摄取和利用脂溶性代谢产物的能力。以上共同导致了孕早期机体脂肪合成的增加和脂肪的蓄积。脂肪酶在孕晚期活性下降，脂肪的储备速度减慢。母体血浆中由胎盘分泌的具有脂溶作用的激素含量增加，母体血糖降低导致儿茶酚胺类激素分泌增多，加之胰岛素抵抗的作用，最终导致母体脂肪的储备减少，而血浆中脂肪分解所产生的游离脂肪酸和丙三醇增多，经过肝脏代谢后转化为TG并进入循环中。母体最终表现为生理性血脂升高，以TG升高最为显著，总胆固醇（total cholesterol，TC）也有轻度的升高。

孕期血脂水平生理性升高的作用主要体现在以下两个方面，一是为妊娠及产后储备能量，二是为胎儿生长发育提供所需能量[4]。但是当孕期血脂水平升高超过一定界限时，会使血液黏稠度增加，母体及胎盘的血管壁上可见脂质沉积，造成血管内皮细胞的损伤，进而使凝血、免疫系统功能受到影响[5]，故而由生理性高脂血症转变为妊娠期异常的脂代谢。多项研究表明，除了妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期高血压疾病（hypertensie disorder complicating pregnancy，HDCP）这些常见的妊娠期并发症外，妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠合并急性胰腺炎及早产的发生[6-8]、巨大儿的出生率增加[9]，也与孕期脂代谢异常密切相关，且孕晚期脂代谢异常患者远期发生脂代谢异常及患心血管疾病的几率增加[10]。

2 孕期脂代谢与妊娠结局的关系

2.1 脂代谢与GDM

大量研究证实，在胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）的作用下，GDM孕妇的糖耐量下降，抑制脂肪氧化和分解，进而使血脂水平升高[11]，不但表现为TG、TC、低密度脂蛋白（LDL）水平的升高[12]，还表现为LDL/高密度脂蛋白（HDL）以及TG/HDL比值的增加[13]。韩肖燕等[14]通过对108例GDM孕妇晚孕期血清TC、TG、LDL浓度测定，发现TC、TG、LDL均显著高于同期正常孕妇组（P＜0.001）。周文等[15]认为,TG水平升高，糖代谢异常程度也随之增加，呈显著正相关关系。刘婧等[16]通过对1941例妊娠合并糖脂代谢异常者分析发现，孕晚期糖耐量两项以上异常者的TG、LDL、载脂蛋白B（APO-B）水平明显高于糖耐量一项异常者,表明随着孕妇糖耐量筛查异常项的增多,血脂水平异常越显著。但少数研究发现，GDM组与非GDM组的血清TG水平无显著变化[17，18]。GDM的病理生理学基础主要是IR[19]，TG/HDL是一个可以很好地反应IR的敏感指标[20]，降低TG/HDL比值与减轻IR有关[21]。dos Santos-Weiss等[22]研究发现，在妊娠24周前，TG/HDL是识别GDM风险的有效指标。LDL/HDL是一个有价值且实用的预测患心血管疾病风险的指标[23]，可有效反映GDM患者患心血管疾病风险的大小[24]。研究结果显示，LDL/HDL、TG/HDL不仅可以预测GDM孕妇的妊娠结局，还对新生儿的出生体重有预测作用，从而评估巨大儿发生的风险大小[25]。

2.2 脂代谢与HDCP

大批学者认为，HDCP的发病机制与遗传、环境、氧化应激等要素相干，其中内皮细胞活化与功能异常在HDCP发生中发挥关键作用。脂代谢指标异常表达是内皮细胞活化与损伤的关键诱因[26，27]，过去的研究大多关注TG与HDCP的关系，对于TC和载脂蛋白（APO）与HDCP关系的研究尚不多见。近年来，对于LDL、载脂蛋白E（Apo-E）与HDCP关系的研究受到越来越多的关注[28]。血脂代谢异常的重要表现之一就是LDL升高，氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）是LDL通过体内氧化生成的，具备显著的血管内皮损伤作用，OX-LDL使血管壁内皮细胞的通透性变大，促使单核细胞穿过血管壁后变为巨噬细胞并进一步泡沫化，使胆固醇的沉积增多；同时，OX-LDL还对前列环素的合成有一定的抑制作用，促使内皮素生成、释放增加，促进血栓素A2的生成并引起血小板聚集[29]。Apo-E是由肝脏合成的载脂蛋白之一，存在于极低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒（CM）、HDL等中，在体内起到控制调节TC和脂蛋白代谢平衡的作用，并参与组织修复、抑制血小板聚集等过程[30]。近年来，越来越多的学者认为血管内皮损伤及心脑血管疾病均与血清Apo-E有密切关系[31]。Sahu等[32]发现，正常妊娠组妇女血浆中TC、TG和LDL水平显著低于子痫前期（pre-eclampsia，PE）组妊娠妇女，而HDL水平则明显高于PE组妊娠妇女。周建军等[33]发现，妊娠20周时TG升高的孕妇发生PE的风险是TG正常者的3.42倍，而低HDL血症者发生PE的风险是HDL正常者的2.34倍。

2.3 脂代谢与巨大儿

一般认为巨大儿发生的重要原因是孕妇的持续高血糖状态。Co等[34]研究表明，孕妇的空腹血糖（FPG）值越高，分娩的胎儿体质量越高。实际上巨大儿的发生不仅受母体高血糖环境的影响，还与母体的高胰岛素环境有关,高胰岛素血症可使孕妇血TG增多，从而促进胎儿脂质堆积,增加其出生体重。新生儿的出生体重不但与GDM孕妇血糖相关，与其血脂水平也紧密相关[35]。合并糖脂代谢异常的GDM孕妇分娩巨大儿的风险增加[36]，但亦有研究发现，即便GDM孕妇在血糖控制良好的情况下，分娩巨大儿的概率仍然较高[37]。研究发现，分娩巨大儿的孕妇及GDM孕妇孕期TG水平均较高，而HDL较低[38]。孕妇血TG升高和HDL降低均是分娩巨大儿的危险因素，妊娠晚期TG水平与巨大儿的发生率呈正相关，而HDL水平与其呈负相关，但孕妇血TG或HDL水平与巨大儿的发病机制尚未完全阐明。TG升高会放大胰岛素抵抗作用，甚至会侵害胰岛β细胞的功能，因而妊娠期脂代谢异常与糖代谢异常之间互为因果，互相影响，共同提高了巨大儿的发生率。故有研究认为，OGTT后2h血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）和TG水平升高均是GDM的独立危险因素，但三者联合具备更好的预测效能[39]。

2.4 脂代谢与妊娠期亚临床甲状腺功能减退症

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SuHT）仅表现为促甲状腺激素（TSH）升高，而其他甲状腺激素（TH）均正常，且无临床症状[40]。正因如此，妊娠期SuHT未能得到临床的高度重视并给予及时诊治。妊娠期SuHT不仅会对妊娠结局产生较大的影响，还会影响胎儿的神经及体格发育，因此，妊娠期SuHT严重威胁母儿健康[41]。继发性高脂血症的病因之一就是甲状腺激素水平的异常，在TSH升高的同时，患者血TG、TC和LDL均明显升高[42]。研究显示，妊娠期SuHT会使得体内脂肪及蛋白质的分解变慢，故而妊娠期SuHT孕妇的TC、TG、LDL水平较正常孕妇升高[43]。TH会降低机体对胰岛素的敏感性，以及增加胰岛素抵抗作用，进而使GDM患者脂代谢的异常程度增大[44，45]。血清apelin、lipocalin-2、FGF-21是与糖脂代谢密切相关的三种因子，有研究显示[46]，血清apelin、lipocalin-2、FGF-21水平在妊娠期SuHT的孕妇中普遍升高，且与机体中TG、TC、LDL、TSH水平存在一定的相关性。妊娠期SuHT孕妇血清apelin、lipocalin-2、FGF-21水平除了可反映脂代谢和甲状腺激素水平外，还起到预测不良妊娠结局的作用，但详细机制尚需深刻研究。

3 结语

多种不良妊娠结局均与妊娠期脂代谢异常有关，因此，脂代谢指标有望成为不良妊娠结局和妊娠合并症严重程度的预测指标，若能清晰阐明其相关机制，则有利于对孕妇血脂的调控，从而达到改善母儿妊娠结局的目的。脂代谢异常和人们平日饮食有着很大关联，应对妊娠期妇女实施孕期膳食指导，避免孕妇在孕期摄入过多的营养，做到科学控制孕妇饮食，减少不良妊娠结局的发生。