偏头痛的神经调控机制及相关治疗进展

安占军，徐立霞，史保权，曹洁玮，郑美霞，张炜，付晓倩，庞菲

偏头痛是临床常见的原发性血管性头痛，多为发作性、偏侧、搏动样中重度头痛，一般持续4～72 h，可伴有恶心、呕吐，畏光、畏声，活动时加重［1］。2015年全球疾病负担调查显示，世界范围内偏头痛的患病率为11.7%，中国偏头痛的患病率为9.3%，偏头痛被世界卫生组织列为全球第七大致残性疾病，为50岁以下年轻群体的第一位失能性疾病［2］。偏头痛发病机制尚不明确，目前认为偏头痛发作与三叉神经血管反射关系密切，发病过程涉及三叉神经血管复合体（trigeminovascular system，TGVS）激活导致的神经肽释放、颅内血管扩张和通透性改变以及无菌性炎症的产生［3-4］。麦角胺类血管收缩剂、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体激动剂、降钙素基因相关肽受体拮抗剂等偏头痛治疗药物多根据以上机制研发，但仍有大批患者治疗反应差或不耐受［5］。而神经心理变化贯穿偏头痛发病的全过程，多种偏头痛防治措施亦通过神经心理调控起作用，因此近年来偏头痛的神经调控机制再次引起关注，神经调控相关治疗措施亦进展迅速。本文旨在综述偏头痛的神经调控机制及相关治疗进展，以期与三叉神经血管复合体等学说互为补充，从更多角度丰富偏头痛发病机制和治疗措施，为临床诊疗提供参考，最终造福患者。

1 偏头痛的神经调控机制

1.1 神经敏化与TGVS 偏头痛患者对外部刺激的敏感性存在差异，对不同刺激的反应亦因人而异。大量研究显示，偏头痛与TGVS关系密切，TGVS的活化是偏头痛发病的关键［6］。三叉神经接受头面部的感觉及伤害性信号刺激，通过神经敏化介导TGVS级联反应，导致硬脑膜内肥大细胞脱颗粒和神经源性炎症，促使血管舒张，进而引发偏头痛［7］。而包括炎症蛋白在内的神经炎症通路可作为偏头痛的治疗靶点［8］。偏头痛患者的神经敏化可分为外周神经敏化和中枢神经敏化。其中外周神经敏化与TGVS有关，是偏头痛发病的重要启动机制。外周神经敏化既是三叉神经痛觉感受器活化的原因，又是其结果，能够引发偏头痛发作时神经血管正反馈效应。降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是神经敏化与TGVS激活的关键神经活性肽，CGRP受体在三叉神经节神经元、脑膜血管和胶质细胞中均有表达，三叉神经节的激活可引起CGRP释放增加；反之，CGRP亦可在三叉神经系统的多个位点通过激活CGRP受体调节三叉神经节神经元和神经胶质细胞的活动，继而引发三叉神经血管反应，启动和维持外周、中枢神经敏化［9］。动物实验表明，A型肉毒神经毒素（botulinum toxion A，BoNT/A）可以通过降低小鼠三叉神经节中裂解突触小体相关蛋白25（synaptosomalassociated protein 25，SNAP25）的表达，减少CGRP在三叉神经节和三叉神经脊束核尾侧亚核的释放，抑制三叉神经敏化，从而预防偏头痛的发作［10］。中枢神经敏化归因于中枢向外周致敏的由上往下的机制，而皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）可能是中枢神经敏化的始动环节，CSD可进一步激活TGVS并引起偏头痛的先兆症状［11］。研究显示，偏头痛发作频繁的患者有着更高的中枢神经敏化水平，这既可以解释不同患者对不同诱发因素的敏感性不同，又可以解释偏头痛发作时伴随的症状不同［12］。可见，周围神经敏化和中枢神经敏化互相影响，共同调控偏头痛发作的病理生理过程。疼痛调节机制对神经敏化的影响尚不明确，有研究发现具有抗炎、镇痛作用的递质棕榈酰乙醇胺（palmitoylethanolamide，PEA）在硝酸甘油诱导的偏头痛发作期明显升高，但这只是一种无关的平行现象，与偏头痛病情无因果关联，同时发现内源性大麻素系统（endocannabinoid system，ES）亦不直接参与中枢神经敏化，其在偏头痛发作中的作用机制有待进一步探讨［13］。

1.2 脑神经元代谢通路与偏头痛 近年关于偏头痛患者脑神经元代谢通路及相关递质、离子通道的研究逐渐深入，提示偏头痛患者存在脑神经元代谢通路异常，并有学者试图从遗传学基因层面阐释偏头痛神经元代谢异常的发病机制［13］。有研究显示，与偏头痛有关的44种以脂类和有机酸为主的代谢产物在基因水平存在重叠，偏头痛患者除了omega-3脂肪酸和DHA与健康对照者无明显差异外，其他脂肪酸水平均较健康对照者升高，其中溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamines，LPE）水平升高与偏头痛存在因果关系，可作为潜在的治疗靶点［14］。有研究者利用第二代测序技术（next generation sequencing，NGS）发现了家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）发病相关的CACNA1A、ATP1A2、SCN1基因突变及其突变位点［15］，FHM基因突变的识别为从基因层面研究脑神经代谢通路提供了新的视角，有利于从遗传代谢方面加深对偏头痛和癫痫发作时脑神经超兴奋机制的认识［16］。有研究表明，大脑神经元可表达有阳离子转运功能的膜通道、膜转运蛋白和离子泵的编码基因，包括FHM1、FHM2及FHM3，相关基因突变可通过谷氨酸转运及Na+-K+-ATP酶等途径调控神经元或神经胶质细胞兴奋性，从而启动CSD并加速其传播［17-18］。偏头痛与癫痫共病较为常见，偏头痛的先兆和癫痫可以表现出重叠的症状，二者的激发和抑制均受情绪、睡眠等调节因子的影响，而这在偏头痛患者中更为普遍［19］。研究显示，癫痫和偏头痛的发作均与神经元兴奋性异常有关，前者发作是大脑神经元阵发性异常同步化电活动的结果，而后者发作则与大脑神经元对不良刺激的高反应性有关［20］，线粒体功能异常导致的脑神经兴奋性改变可能是二者的共同发病机制［21］。MELAS综合征是最常见的母系遗传线粒体疾病，表现为神经肌肉线粒体功能障碍，而周期性偏头痛是其常见临床表现之一［22］，这从另一侧面提示了偏头痛发作与线粒体功能异常所致的神经能量代谢障碍的相关性。有研究发现，反复偏头痛发作可导致慢性脑损伤，这可能与偏头痛发作过程中伴随的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）双相波动有关，这一过程既促发了氧化应激，又损害了抗氧化防御机制［23］。亦有研究探索了多巴胺受体与偏头痛先兆及头晕、恶心、呕吐、畏光、畏声等伴随症状的关系，发现大脑神经元表面多巴胺受体表达增加是引起偏头痛发作先兆和伴随症状的重要原因，而NcoIC/C等位基因参与了多巴胺D2受体编码，阿片碱和延胡索乙素可通过下调多巴胺D2受体表达而缓解偏头痛相关伴随症状［24］。

1.3 神经网络的广泛联系与偏头痛 功能影像学的进展为脑神经网络研究提供了方法学保证，偏头痛患者的神经网络联系不仅表现为头痛信号与前庭、耳蜗及边缘系统的广泛联系，而且存在皮质投射的差异，这种差异在视听相关皮质中表现得更为明显。研究显示，偏头痛患者视觉皮质神经网络的腹、背侧通路与健康人存在差异，对视觉刺激信号更加敏感［25］。亦有研究证实了偏头痛先兆发作时枕、颞叶皮质由低代谢、低灌注到高代谢、高灌注的转化过程，显示了视听相关皮质投射区域神经兴奋性的变化［26］。前庭、耳蜗系统与偏头痛关系密切，良性复发性眩晕患者的家族成员偏头痛患病率明显增加，有学者甚至认为良性复发性眩晕就是前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）的早期表现，而偏头痛患者耳鸣的发生风险则是非偏头痛患者的3.3倍，且女性多见［27］。分析原因，偏头痛发作时，中枢神经敏化使中枢代偿增强，大脑更容易感知听觉信息，引起听觉过敏，而偏头痛恢复时，耳鸣也得到缓解。亦有学者在遗传学基因层面发现，COCH、MYO7A、POU4F3基因与前庭功能障碍和耳聋存在关联性，并报道了VM的易感基因，认为偏头痛相关感音性神经性耳聋与CACNA1A基因Val191Met位点有关［28］。虽然备受争议，近年仍有不少学者提出了耳蜗型偏头痛的概念，并将其与VM一起归类于内耳型偏头痛［29］。而VM的概念早已得到广泛认可，主要表现为眩晕与偏头痛的关联性发作［30］，其诊断标准附录于2018年国际头痛协会和Barany协会发表的《国际头痛分类第三版正式版》［1］。动物实验发现，CGRP受体拮抗剂可经由PKC/ERK/CREB路径，通过调节前庭核的突触联系而改善慢性偏头痛实验小鼠的前庭功能，提示偏头痛和前庭系统相关神经网络联系存在共同的递质基础和作用靶点［31］。前庭功能紊乱与情绪调节障碍常伴随发生，VM患者的焦虑、抑郁及躯体化障碍等精神心理疾病共病率可达65%［32］，这源自前庭投射与中缝核、杏仁核、蓝斑核及下丘脑的广泛联系，以及前庭系统与疼痛和情感传导、调控通路的密切关系［33］。亦有学者研究了大脑半球的偏侧化对前庭和情绪方面的影响，为VM与精神心理疾病的相互联系提供了新的思路［34-35］。BEDNARCZUK等［34］认为，与大脑半球的偏侧化一样，前庭皮质亦存在偏侧化现象，右半球的前庭皮质投射区域比左半球更广泛，前庭皮质右半球偏侧化程度低的个体焦虑程度增加，而左半球偏侧化程度低的个体抑郁程度增加。DIETERICH等［35］发现，不仅大脑半球存在偏侧化现象，前庭投射在脑干和丘脑水平亦存在偏侧化现象，右利手者的右半球顶岛前庭皮质投射占优势。前庭投射的偏侧化现象与偏头痛，尤其是与VM相互联系的具体机制有待进一步明确。

2 偏头痛的神经调控相关治疗

2.1 心理行为干预 心理行为干预可以改善睡眠、缓解疼痛。在动物实验中，摇摆能够使小鼠快速安静并进入睡眠状态［36］。同样，规律的摆动不但能疏解人的压力，也可明显减轻经前综合征引起的疼痛、焦虑等不适［37］。偏头痛是一种明确与精神情绪相关的疾病，且不可治愈，因此行为心理干预对偏头痛的防治尤为重要。目前，偏头痛的多种认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）包括放松训练、正念疗法、生物反馈，已在临床应用并被证实有效［38］。一项随机对照试验显示，正念疗法可降低偏头痛发作频率和减轻继发的心理失调，但未能减轻相关脑器质性损伤［39］。随着智能穿戴设备的发展，心理行为干预将变得更为便捷，有研究将智能APP用于偏头痛患者的生物反馈治疗，显示出了良好的应用前景［40］。

2.2 神经调控药物 多种传统药物，如镇静催眠药、抗癫痫药、抗抑郁药、钙拮抗剂以及β-受体阻滞剂，兼具不同机制的神经及精神调控作用，已在偏头痛的防治中广泛应用，但这些药物并非专为偏头痛研发，常具有较多不良反应。治疗偏头痛的经典药物5-HT受体激动剂曲普坦类药物的疗效确切，但用药后可引起血管收缩，使其在高血压、心脑血管病及老年患者中的应用受到限制［41］。选择性CGRP受体拮抗剂的临床应用是近年来偏头痛治疗的重要进展，CGRP受体拮抗剂可迅速缓解偏头痛症状，并对闪光感等先兆症状有效，其作用机制除了对抗血管扩张、抑制肥大细胞脱颗粒、减轻炎症反应外，亦涉及三叉神经和中枢神经网络调节，抑制TGVS的周围、中枢神经敏化［42］。BoNT/A是一种肌肉松弛剂，已在67个国家获得批准用于偏头痛的治疗，其机制除了涉及抑制突触间隙内乙酰胆碱的释放外，还与药物通过轴突传导对多种神经递质、受体及细胞因子的调控有关［43］。但BoNT/A对偏头痛急性发作的疗效差，主要用于慢性偏头痛的预防，有研究显示，注射BoNT/A后第1、2个月患者头痛天数及镇痛药物使用量明显减少，而第3个月开始则明显增加［44］。BoNT/A注射疗法为偏头痛的防治提供了新的思路和方法，有着良好的应用和开发前景。近年，一些改善线粒体功能的药物试用于临床，其中辅酶Q10是唯一的内源性抗氧化剂，其可参与线粒体膜和线粒体外的电子传递，有学者研究了辅酶Q10在偏头痛等神经系统疾病中的作用，但大多显示其在动物模型中比在人类中更有效［45-46］。因而，具有神经调控作用的药物是偏头痛治疗药物的重要成员，其与麦角胺类血管收缩剂、5-HT受体激动剂等药物相互补充，在偏头痛防治中可发挥重要作用，具有良好的开发前景。

2.3 神经调控器具 神经网络失调是偏头痛发病的重要环节，早期即有研究发现刺激三叉神经周围支配区域可以缓解偏头痛症状，而星状神经节及枕神经阻滞疗法在偏头痛中的应用也日益广泛［47-48］。近年，针对外周及中枢不同神经部位的各种神经调控器具应运而生并显示出了良好的疗效，神经刺激已成为治疗头痛疾病的一种有前景的方式［49］。一项关于便携式经皮神经低频电刺激仪Cefaly的随机双盲安慰剂对照试验证实，三叉神经的眶上支经皮电刺激治疗可以缓解偏头痛症状，对轻、中、重度发作均有效且安全［50］。Cefaly为首个获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于偏头痛治疗的医疗器具［51］，并作为Ⅱ类医疗器械获得中国食品药品监督管理总局批准〔注册号：国食药监械（进）字2014第2212368号〕用于偏头痛的防治。由于偏头痛和癫痫及精神类疾病有着类似的神经病理基础，对癫痫或情绪调节有效的一些物理治疗对偏头痛患者同样有效。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）疗法由BARKER等［52］于1985年创立。TMS基于电磁感应原理，磁场穿透颅骨后可产生一系列生理生化反应，对神经活动具有调节作用，在癫痫和精神疾病的治疗中已有广泛应用［53］。近年，多项研究证明了TMS在偏头痛防治中的良好效果［54-55］。TMS低频重复刺激大脑枕叶区域疗法于2017年被FDA批准用于偏头痛的急性治疗和预防［56］。近年，不断有新的神经调控器具和方法应用于临床，其中颈部迷走神经刺激治疗偏头痛的疗效亦得到多项研究证实［57-58］。这些设备疗效可靠，且逐渐向小型化及便携性方向发展，在偏头痛治疗中的应用日益广泛。虽然有很多神经调控器具治疗偏头痛的疗效得到了证实，但不同患者对不同器具的反应不同，要形成明确的推荐意见还需要高质量的研究证据支持［59］。有研究通过对102 084例偏头痛患者进行全基因组分析，确立了123个风险位点和亚型特异性风险位点，这种差异可能决定了患者临床表现和治疗反应的差异性［60］。

2.4 传统中医疗法 传统中医疗法与现代神经调控治疗均重视疾病的整体观和病症的广泛联系，神经网络学说可能对从现代医学视角理解中医经络理论有所帮助。传统中医疗法防治偏头痛的独特优势在于，其既可以根据不同疾病时期及不同症候特点，在治疗策略上秉以“急则治其标，缓则治其本”的理念，又可灵活组合各种手段，包括针灸、艾灸、压穴、按摩、针刀、火罐等，做到个体化施治。在偏头痛发作期常以辨经论治为主，辅以辨证，非发作期则反之［42，61］。研究显示，针灸能诱发偏头痛患者的皮质反应，而痛觉的中轴和周边传导通路以及痛觉下行调控系统均参与了偏头痛的痛觉调控［62］。由于良好的疗效和安全性，近年“中学西渐”日盛，偏头痛的传统中医疗法逐渐得到西方医学界的重视和认可，2021年英国国家卫生与临床优化研究所在《12秒及以上头痛的诊断和治疗指南》［63］中建议，对药物治疗无效或不耐受的偏头痛患者可以在5～8周内进行10个疗程的针灸治疗。

3 小结及展望

综上所述，偏头痛的神经调控涉及神经敏化、脑神经元代谢通路以及神经网络的广泛联系，是偏头痛发作和症状维持的重要机制，为TGVS学说的重要补充。而与神经调控相关的治疗方法，包括心理行为干预、神经调控药物、神经调控器具和传统中医疗法，因其可靠的疗效、良好的安全性和可获得性，日益被医生和患者所接受和推广。神经调控相关疗法与传统止痛药和5-HT受体激动剂等治疗方法的相互补充，已成为偏头痛预防和治疗措施的重要组成部分。相信随着对偏头痛神经调控机制认识的深入和更多治疗靶点的突破，临床医生对偏头痛的诊疗水平将不断提高并最终造福广大患者。

作者贡献：安占军进行文章的构思和设计、文献的搜集和整理以及论文撰写；徐立霞、史保权、曹洁玮、郑美霞、张炜、付晓倩、庞菲负责文献的整理和校对；曹洁玮负责文章的质控和审校，对文章整体负责、监督管理。本文无利益冲突。