代谢综合征及其组分聚集性与卒中相关性的研究进展

李捷，赵岩岩，周强，王妍妍，陈海英

卒中已成为全球第二大死亡原因以及我国致死、致残的首位病因［1-2］。中国人群卒中终生风险世界最高（39.3%）［3］。我国卒中现患人数高达1 300万，且每年有200万新增卒中患者，卒中患病总人数居全球之首［4］。2018年，中国居民卒中死亡率为149.49/10万，约占全世界范围内卒中死亡总人数的1/3［5］。卒中病程长且病情迁延不愈，是导致我国全年龄组伤残调整生命年绝对数和百分率持续增长的首位原因［6］，故防治卒中势在必行。

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是多种心脑血管疾病（cardia-cerebrovascular disease，CCVD）代谢性危险因素异常聚集的病理状态，其代谢异常组分包括肥胖、高血糖、高血压、TG升高和HDL-C降低［7］。既往大量研究表明，MS及其组分均与卒中的发病机制和病理生理过程密切相关［8-10］。但目前研究者对MS作为卒中发病和死亡的预测指标仍存在争议。此外，MS组分聚集情况复杂，尚缺乏有效的管理策略以预防MS患者发生卒中。早期识别MS及其代谢风险因素对提高卒中整体防治水平具有重要意义。本文主要对MS及其组分聚集性与卒中相关性的研究进展进行综述，以期为制定我国MS防治卒中的管理策略提供参考。

1 MS诊断标准

MS的诊断标准在全球尚未完全统一，各学术机构基于国家和地区的人群特征和发病机制制定了不同的诊断标准。如WHO提出以胰岛素抵抗和糖耐量异常为重点的诊断标准［11］，而国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）制定的MS诊断标准和美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ Guidelines，NCEP-ATP Ⅲ）修订版中的MS组分及异常切点值基本一致，主要差异为IDF是以腰围作为诊断MS的必要条件，突出了中心性肥胖的关键作用，而NCEP-ATP Ⅲ修订版则均衡了5个代谢异常组分的作用［12-14］。2009年版《国际糖尿病联盟流行病预防工作组联合过渡声明（joint interim statement，JIS）》［15］在NCEP-ATPⅢ修订版的基础上，进一步提出采用适于各种族和国家人群的腰围异常界值标准诊断中心性肥胖。此外，我国中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组、中华医学会糖尿病学分会和中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会（Joint Committee for Developing Chinese Guidelines，JCDCG）也发布了专门针对中国人群的MS诊断标准，以中国人群的高危腰围切点值作为诊断肥胖的依据，且基于我国的循证证据，其中HDL-C的诊断标准不再进行性别区分［16-18］。

由于国内外研究中各MS的诊断标准侧重点不同，故现有的MS诊断标准在筛查卒中高危人群及预测卒中发病风险方面的能力存在差异。刘晶等［19］对4 206例40岁以上卒中高危人群进行调查发现，与IDF制定的MS诊断标准相比，NECP-ATPⅢ修订版中的MS诊断标准和JCDCG（2007年）发布的MS诊断标准分别在预测颈动脉内膜中层增厚、颈动脉斑块方面能力突出。提示NCEP-ATP Ⅲ修订版中的MS诊断标准和JCDCG（2007年）发布的MS诊断标准均适用于早期筛查卒中高危人群。一项在鹿特丹开展的队列研究比较了NECP-ATP Ⅲ修订版中的MS诊断标准、IDF和欧洲胰岛素抵抗研究组织（the European Group for the Study of Insulin Resistance， EGIR）制定的MS诊断标准在预测卒中风险方面能力的差异，结果显示，NECP-ATP Ⅲ修订版中的MS诊断标准和IDF制定的MS诊断标准与卒中发病风险密切相关，而EGIR制定的MS诊断标准未显示出对卒中发病风险的预测价值［20］。我国一项如皋长寿和衰老队列研究在1 713例70～84岁人群中分别采用《中国成人血脂异常预防指南（2016年修订版）》中、IDF制定、NECPATP Ⅲ修订版中和JIS中的MS诊断标准诊断MS，并评估各MS诊断标准预测中国老年人缺血性卒中发生风险的能力，结果显示，NECP-ATP Ⅲ修订版中的MS诊断标准比IDF制定的MS诊断标准更适合于缺血性卒中高危人群的筛查，而《中国成人血脂异常预防指南（2016年修订版）》中和JIS中的MS诊断标准与卒中发病风险无关［21］。

目前，NCEP-ATP Ⅲ修订版中的MS诊断标准是从筛选整体危险因素的角度考虑，故其具有更高的卒中风险预测价值。未来应结合中国人群自身特点，进一步开展前瞻性研究以制定适用于中国人群卒中风险预测的MS诊断标准，以期为早期筛查卒中高危人群及更准确地预测个体卒中发病风险提供参考。

2 MS与卒中亚临床标志物

2.1 MS与颈动脉粥样硬化（carotid arterial atherosclerosis，CAA） CAA是引起CCVD的主要病理基础，受多种因素影响。现有研究发现，MS与CAA发病风险升高密切相关，提示CAA可能是MS导致卒中的中间环节［22-23］。

颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，CIMT）和颈动脉斑块是早期筛查CCVD的亚临床动脉粥样硬化指标，可反映卒中的进展情况［24-25］。国内外多项流行病学调查显示，MS患者的CIMT异常概率高于普通人群［26-27］。钟雷［28］通过回顾性分析老年男性MS与CAA的相关性发现，MS可增加颈动脉斑块特别是不稳定性斑块的发病风险，易导致血栓性疾病的发生。而且，颈动脉斑块的发生风险会随MS组分数量的增加而升高，伴有5个MS组分的参与者较没有MS组分的参与者颈动脉斑块发生风险约增加50%［29］。

2.2 MS与脑血流动力学 脑血管血流动力学指标（cerebrovascular hemodynamic index，CVHI）积分能够较客观、准确地反映脑血管形态和功能损伤情况。吴都等［30］发现，MS人群较非MS人群CVHI积分异常风险增加2.442倍，脑血管受损程度更严重。分析原因，MS组分在加速血管内皮细胞损伤进展中具有叠加作用，其可促进动脉粥样硬化和粥样硬化斑块进展，导致脑血流动力学损伤，进而增加脑血管疾病、卒中的发生风险。

早期筛查和干预MS及其代谢风险因素对颈动脉硬化亚临床靶器官损伤的预防至关重要。近年随着非侵入性血管检查技术和精准检测技术的发展以及对卒中风险相关早期动脉粥样硬化的替代亚临床标志物的深入研究，进一步确定了MS与各卒中分型的亚临床标志物在预测卒中发生风险方面具有高灵敏度，这也为卒中个体化病因分析及早期诊断、防治提供了一定参考。

3 MS与卒中

3.1 MS与卒中的流行病学 不同国家及种族卒中患者的MS患病率明显升高。LEKOUBOU等［31］研究发现，299例卒中患者MS患病率为61.2%（采用JIS中的MS诊断标准）。波兰的一项研究发现，急性缺血性卒中患者MS患病率明显高于对照组（采用JIS中的MS诊断标准），MS患者缺血性卒中的患病风险是非MS人群的2.44倍［32］。一项涵盖59项中东国家研究的荟萃分析结果显示，16.23%的卒中归因于MS［33］。LEE等［34］对4 744例30岁以上的韩国人进行调查发现，与无MS人群相比，MS（采用NCEP-ATP Ⅲ中的MS诊断标准）患者的卒中患病风险增加了2.146倍。我国一项包括10 9551例年龄≥40岁的中国人的调查结果显示，MS（采用NCEP-ATP Ⅲ中的MS诊断标准）患者卒中风险增加了23%［35］。上述研究结果均肯定了MS筛查卒中高危人群的临床实践价值，提示尽早发现和治疗MS是减轻卒中疾病负担的当务之急。

3.2 MS对卒中的风险预测能力 基于现有纵向调查研究，MS对卒中发生和死亡风险的预测能力仍存在争议。一项涵盖16项前瞻性队列研究的荟萃分析结果显示，采用NCEP-ATPⅢ中的MS诊断标准确诊的MS患者比无MS人群卒中发生风险增加了70%，提示MS可以作为卒中的有效预测因子［36］。李敏等［37］对1 334例男性进行长达10.5年的随访研究，结果显示，与非MS组相比，MS组缺血性卒中的10年累积发病风险增加了1.75倍。一项包括13项队列研究的荟萃分析研究显示，与无MS患者相比，MS患者卒中复发风险增加了46%，全因死亡风险增加了27%，提示早期筛查和有效干预MS对预防卒中复发和改善患者预后具有重要意义［38］。

然而，与上述研究结论相反，也有研究者认为MS与卒中发病和死亡的相关性不明显或较弱。如一项在地中海开展的前瞻性队列研究共随访13年，结果发现，MS组分中的高血压和高血糖与卒中发病风险独立相关，MS与卒中发病风险不存在关联［39］。因此，仍需要更多的研究来阐明MS预测效能低于单个MS组分是否与MS组分通过共同代谢途径介导的致病作用存在重叠有关。荷兰的一项包括8 643例老年人的前瞻性队列研究显示，在调整年龄、性别和MS各组分后，MS与卒中和全因死亡率无明显相关性［20］，提示除了作为一种识别卒中高危人群的指标外，MS预测卒中风险的能力并未高于其各组分，似乎并没有为临床实践增加任何预测价值。我国学者也有类似的发现，一项前瞻性研究对临床轻、中度缺血性卒中患者随访5年，结果显示，MS与卒中复发风险有微弱的关联，其预测卒中发生风险的能力（HR=1.43）低于单个MS组分，如高血糖（HR=1.78）、高血压（HR=1.91）或HDL-C降低（HR=1.57）［40］。

4 MS组分聚集性与卒中

MS每一个组分均参与了卒中的发病过程［41-42］，且MS各组分间相互影响、互为因果，当组分聚集时可加速卒中的发生发展过程。

4.1 MS组分聚集数量与卒中 MS组分的累积暴露数量与卒中风险之间存在剂量-反应关系［43-46］。一项研究对中国重庆市45岁及以上无卒中病史的受试者随访5年发现，随着MS组分数量增加，缺血性卒中和出血性卒中发病风险亦增加［47］。虽然上述研究强调了MS组分数量对卒中发病风险的影响，但多个MS组分同时存在增加的卒中发病风险可能并非简单叠加，而是成倍增长［48-49］。因此，需进一步探究MS组分并存增加卒中风险的交互作用。

4.2 MS组分聚集组合与卒中 MS组分组合形式复杂多样，导致卒中发生风险存在较大差异，而卒中发生及死亡风险增加可能与特定的MS组分组合形式有关。研究发现，高血压+肥胖比其他MS组分组合形式对卒中事件的预测价值更高，提示肥胖（特别是中心性肥胖）合并高血压是卒中筛查与防治的重点人群。曾利等［50］分析天津市老年卒中人群发现，患有2种MS组分的老年人卒中患病率最高（34.3%），其中以高血压+肥胖组合形式最多（23.2%）。刘静等［51］在中国11个省市开展的心血管病前瞻性队列研究评估了MS组分不同组合形式与CCVD发病的关系，结果显示，12个MS组分组合形式均明显增加了CCVD发病风险，其中与CCVD发病风险最相关的前7位组合中均有中心性肥胖+高血压，其中中心性肥胖+高血压+HDL-C降低组合的人群CCVD发病风险最高。伊朗一项为期13年的基于人群的队列研究显示，在患有3个MS组分组合形式的人群中，中心性肥胖+高血压+HDL-C降低组合的人群CCVD发病风险增加了66%［52］。此外，YANG等［44］还发现，当TG升高和中心性肥胖共存时CCVD发病风险最高，且TG升高+高血压和中心性肥胖+高血压组合形式也与CCVD发病风险密切相关。上述研究提示依据不同MS组分组合形式可以有效识别CCVD高危人群。但目前哪种MS组分组合形式对CCVD发病风险的预测价值更高尚需开展更多研究加以明确。

4.3 MS组分聚集模式与卒中 一项德黑兰脂质与葡萄糖的3年随访研究在男性、女性中分别发现了7个MS组分聚集模式，其中以高收缩压伴高空腹血糖聚集模式为主的男性CCVD发病风险最高；以高空腹血糖伴肥胖（高BMI）聚集模式为主的女性CCVD发病风险最高［53］。另一项德黑兰脂质与葡萄糖的中位10年随访研究在不同性别中确定了4个不同的MS组分聚集模式：MS组、高血压组、血脂异常组和低危组，结果显示，与低危组相比，无论男女，MS组和高血压组的CCVD发病风险均明显增加，而血脂异常组的女性也是CCVD的高危人群［54］。上述研究结果显示，不同MS组分聚集模式的患者卒中发病风险不存在明显差异，而识别MS组分聚集模式为筛选卒中高危人群提供了参考。此外，也提示了MS致卒中的病因不止一种。尽管国内学者陈小娜［55］已初步探索了中国人群MS组分聚集模式，但目前还需更多的研究验证不同MS组分聚集模式与卒中风险的关联。

5 小结与展望

综上所述，MS及其组分聚集性与卒中、卒中亚临床标志物密切相关，故尽早筛查和干预MS及其代谢风险因素对卒中预防至关重要。通过回顾既往文献，笔者认为NCEP-ATP Ⅲ修订版中的MS诊断标准筛查卒中高危人群及预测卒中发病风险的能力高于其他MS诊断标准，但未来仍需要进一步验证或修订适用于识别卒中高危人群的MS诊断标准。此外，MS引起卒中是多种异常代谢组分综合作用的结果，卒中风险不仅与MS组分的累积暴露数量呈剂量-反应关系，还可能与特定的MS组分组合形式（特别是高血压+肥胖）有关。因此，识别MS组分的聚集模式有助于减少MS致卒中的发生，但国内外对MS组分聚集模式与卒中风险的关系仅进行了初步探索，还有待进一步开展大样本量的前瞻性研究进行明确，以期为卒中综合干预策略的制定提供帮助。

作者贡献：李捷进行文章的构思与设计；李捷、陈海英进行文章的可行性分析；李捷、王妍妍进行文献/资料收集；李捷、周强进行文献/资料整理；李捷、赵岩岩撰写、修订论文；陈海英负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。