巨细胞动脉炎的研究进展

张 欢，甘 霖，吴百华，施 苗，张 缨，赖关淑媛综述，于 澎，董 铭审校

巨细胞动脉炎(giant cell arteritis,GCA)是一种累及大中型动脉的炎症性疾病。颞动脉是最常见的受累血管，其他常见的受累动脉还包括主动脉、锁骨下动脉、腋窝动脉、眼动脉、枕动脉和椎动脉等。动脉炎症可引起血管损伤，从而导致血管狭窄、闭塞甚至动脉瘤，由此造成严重的功能障碍，包括视力丧失、肢体缺血缺氧坏死以及卒中等。GCA的急性临床表现使患者常首先就诊于神经科，虽然这些情况可能还需要眼科医生以及风湿科医生等多学科的共同治疗，但神经科医生在诊疗过程中及时辨别并考虑到该病的可能性极为重要，早期诊断和治疗该病可能会延长患者的生命或挽救视力，改善患者预后。为提高临床医生对该病的认识，本文从该病的流行病学及病因、病理生理学、临床表现、辅助检查、诊断及治疗等方面进行综述。

1 流行病学及病因

GCA通常发生在50岁以上的人群，平均发病年龄为70岁[1]。女性患GCA的可能性比男性高2.5%[2]。GCA是一种北欧血统人群中较为常见的疾病，在斯堪的纳维亚和北美人群中，也报道了类似流行病学。目前GCA的综合发病率约为每10万50岁以上的人群中有10例，但这一数字因地点而发生改变，发病率最高的是斯堪的纳维亚半岛，每10万人中约有21.57人患病，其次是北美和南美(10.89人/10万)、欧洲(7.26人/10万)、大洋洲(7.85人/10万)[3]。GCA的发病率与纬度存在一定相关性。全球范围内，GCA的研究报告大多数是以北欧血统人口为基础，这可能是北欧人群患有较高GCA频率的原因,我国人群的具体发病率目前尚缺乏明确数据[3,4]。

GCA的确切病因目前尚不清楚，可能与遗传、环境、感染和自身免疫等多种因素相互作用有关。通过全基因组关联研究(genome wide association studies,GWAS)发现HLA基因与GCA的发生和并发症的增加相关，尤其是HLA BR1*04等位基因，研究发现携带该基因的人群患GCA的风险更高，发生GCA并发症(如视力丧失)的风险更高，对糖皮质激素的抵抗也更强[5,6]。此外，也有与GCA相关的非HLA基因，包括PTPN22、LRRC32、IL17A、IL33等。目前已经明确的基因大多与内皮功能、先天免疫系统、细胞因子和细胞因子受体等有关[7]。

2 病理生理学

GCA是一种以细胞免疫为主要特征的疾病，其病理生理学特征与机体对血管内皮损伤的不当反应有关。典型的GCA组织学改变包括动脉壁炎症、内部弹力层碎裂、内膜增厚。尽管GCA得名于多核巨细胞，但仅在一半颞动脉活检中可见多核巨细胞，考虑与CD4辅助T细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿性炎症浸润相关[8]。

GCA的发病机制尚不完全清楚，目前考虑在环境或感染等因素的作用下，通过刺激血管外膜未成熟的树突状细胞表面的膜识别受体，如toll样受体(toll like receptor，TLR)，使树突状细胞成熟且释放CCL-19、CCL-21趋化因子和IL-6、IL-12、IL-18、IL-1β等细胞因子，CCL-19、CCL-21招募幼稚的CD4辅助T细胞，部分CD4辅助T细胞在IL-6的影响下分化为Th-17细胞，Th-17细胞主要产生IL-17、IL-21、IL-22、IL-23，其他CD4辅助T细胞在IL-12的作用下分化为Th-1细胞释放干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle,VSM)在IFN-γ作用下释放细胞因子招募单核细胞，同时单核细胞在IFN-γ的影响下分化为巨噬细胞或多核巨细胞。IFN-γ作为一种有效的巨噬细胞激活剂，可导致血管损伤，引起炎症级联反应。这些巨噬细胞通过释放活性氧、细胞膜中的过氧化物磷脂、金属蛋白酶-2(mentalloproteinase-2,MMP-2)与VSM释放的金属蛋白酶-9(mentalloproteinase-9,MMP-9)一起破坏细胞基质蛋白，如弹性蛋白，导致内部弹力层碎裂，驱动血管重构。VSM释放的CXCL10-11细胞因子通过招募CD8辅助T细胞，使其释放细胞毒性穿孔素。活化的巨噬细胞、损伤的VSM、多核巨细胞均会释放血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，导致内膜增生、新生血管生成、细胞外基质蛋白沉积，最终导致中大动脉管腔狭窄[9,10]。

3 临床表现

GCA是一种包括颅GCA、大血管GCA(large-vessel GCA,LV-GCA)和风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR)的临床综合征[11]。GCA临床表现主要集中于颅部症状，特别是头痛、颞动脉压痛或肿胀，约有2/3的患者主诉为新发头痛。在多达一半的GCA患者中，可出现非特异性的全身症状，如发烧、盗汗、厌食、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)升高、体重减轻、疲劳或肌肉疼痛等[12]。PMR可出现在60%的GCA患者中，高达20%的PMR患者将发展为GCA[13]。50%以下的GCA患者会出现下颌跛行，下颌跛行是指咀嚼肌咀嚼时间稍长时发生缺血性疼痛，咀嚼时疼痛加重，休息时疼痛减轻。它应该与颞下颌关节功能障碍、牙齿或牙龈疾病鉴别。舌头跛行较为罕见，但如果存在，提示GCA的可能性增加[14]。研究数据显示，GCA患者下颌跛行的敏感度为34%[1]。

据统计，约有15%的GCA患者出现眼科并发症，大多数是由于供应视神经的短后睫状动脉受累导致缺血性视神经病变，其余患者主要是由于视网膜中央动脉受累导致失明。常以短暂的视觉模糊、黑矇或复视为临床表现，部分患者可能会出现眼肌麻痹[14]。高达16%视力丧失的GCA患者同时发生缺血性脑卒中，累及颅内动脉分支时可出现颈内动脉系统和椎基底动脉系统症状，约70%的GCA患者脑卒中发生于椎基底动脉区，但临床上椎基底供血不足并不常见[8,14]。其他少见的临床表现还包括面部疼痛、头皮坏死、耳痛、下颌张开宽度减小、舌痛和舌头坏疽等[10,15]。

大血管主要累及主动脉近端分支，尤其是锁骨下动脉、腋动脉和肱动脉近端，腹主动脉和下肢动脉分支受累较少[8,10]。这些大血管受累可导致主动脉瘤、主动脉夹层和大动脉狭窄等，并表现为主动脉杂音、肢体跛行、外周动脉杂音等体征。

4 辅助检查

患者ESR明显增快，可有轻度至重度贫血，C反应蛋白等炎性指标常升高，碱性磷酸酶升高较为常见，补体及血清IgG也可升高。血清白介素-6水平升高，与病情活动相关。约1/3的巨细胞动脉炎患者出现肝功轻度异常，部分病例可见尿液中红细胞管型[11,16]。美国风湿学会提出对于疑似GCA的患者，首选颞动脉活检，建议先单侧颞动脉活检，然后再进行双侧，选取长段颞动脉活检标本(大于1 cm)，因为GCA导致血管的病变为局灶性和节段性，活检较短的切片可能会导致漏诊或诊断率下降。建议在开始激素治疗2 w内获取活检标本，以提高发现病理改变的可能性,但是活检阴性不能除外诊断[17]。然而欧洲指南指出对于精通超声技术的专业人士，多普勒超声检查可作为诊断GCA的首选成像方式，检测颞动脉和腋窝动脉的血管炎症。GCA在超声的特征性表现为晕征，表现为均匀的低回声壁增厚[10,18]。随着影像学的发展，MRI、血管造影、PET-CT可以补充或者在某些情况下取代颞动脉活检。综上，影像学和颞动脉活检是互补的，鉴于影像学具有及时可用性、无创性、低成本等优点，在影像学易于获得且具有专业知识的情况下，它应该是明确GCA的首选方式，但对于影像学是否可完全替代颞动脉活检尚不清楚。因此，建议对于超声提示晕征病例中，如果临床高度怀疑GCA(如下颌跛行、缺血性视神经改变等)，则无需进一步颞动脉活检或后续影像学检查。

5 诊断及分类

GCA没有明确的诊断标准，1990年美国风湿病学会 (The American College of Rheumatology criteria,ACR)制定了分类标准[19]。该分类标准指出诊断GCA需要满足下列五项中的3项：(1)发病年龄≥50岁；(2)新发的头痛；(3)颞动脉异常，如触诊压痛或脉搏减慢；(4)ESR≥50 mm/h;(5)动脉活检异常，显示以单核细胞为主的浸润或肉芽肿性炎症为特征的血管炎。这些标准的敏感性和特异性分别为93.5%和91.2%，该标准的制定是为了将GCA与其他血管炎区别。此外，1990年ACR制定的分类标准是在先进的血管成像方法之前建立的，且只考虑了疾病的头部特征[13,19]。因此，制定系统性GCA的诊断标准及更新分类标准是必要的，GCA的修订分类标准草案已在2019年提出，期待该分类标准的完善。

6 治 疗

6.1 糖皮质激素(glucocorticoids,GC) GC一直是GCA的主要治疗手段，但对于起始和维持剂量尚未达成共识。对于有眼部症状表现的GCA患者，强调治疗速度比给药途径更为重要，与静脉注射激素相比，及时口服激素不会使视觉恢复更差。对于此类患者，可以选择静脉注射甲基强的松龙每天500～1000 mg(或15 mg/kg)，连续1～3 d，或口服甲基强的松龙50～100 mg/d(或1 mg/kg)，静脉注射可能是首选[10,20]。对于老年患者来说，长期使用GC会使骨质疏松、感染、糖尿病等风险增加，GCA患者治疗时间的延长(>2 y)和复发与GC的副作用密切相关[21]，因此建议对新诊断的GCA患者进行风险评估，对于年龄大于75岁、既往糖尿病或心血管疾病的患者应用甲强龙40～60 mg/d[或0.7 mg/(kg·d)]口服，治疗时间持续12～18个月；对于复发风险较高、年龄小于65岁、存在大血管病变的患者给予甲强龙40～60 mg/d[或0.7 mg/(kg·d)]口服，同时联合甲氨蝶呤或托珠单抗，优先选用托珠单抗，治疗时间应小于12个月[22]。关于激素减量，欧洲风湿病联盟(European League against Rheumatism,EULAR)建议一旦疾病得到控制，在2～3个月内激素减量至15～20 mg/d的目标剂量，1 y后减少至小于等于5 mg/d[18,23]。

6.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一种抗叶酸抗代谢药，一直被用作GCA的辅助免疫抑制剂。甲氨蝶呤应用于GCA患者3项临床试验的荟萃分析表明，甲氨蝶呤(7.5～15 mg/w)可使首次复发风险降低35%，二次复发风险降低51%，同时也可降低GC的累积剂量，并增加缓解的可能性。但这3项临床试验中仅有1项报告了甲氨蝶呤的显著好处[24]。2019年一项病例对照研究表明，在GC联合甲氨蝶呤治疗GCA,可将后续的复发率降低近2倍,甲氨蝶呤对GCA患者的获益可能主要发生在风险增加或观察到的高复发频率的患者[25]。因此，对于GCA患者高风险或高复发率期间GC减量，甲氨蝶呤可能是有效的辅助治疗。

6.3 托珠单抗(Tocilizumab) 托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可作为白介素-6受体拮抗剂。与GC治疗和甲氨蝶呤相比，用托珠单抗治疗GCA可使ESR和CRP正常化，且不良事件较少[26]。目前临床指南推荐对于GC毒性风险高或易复发的GCA患者使用托珠单抗，但最近也在新诊断的GCA中应用[27]。现有随访资料显示大约有一半的临床缓解患者在使用托珠单抗治疗1 y后，即使停药后也维持着长期的临床缓解，因此建议1 y后可停止托珠单抗治疗，随后在停药后的6个月内密切监测炎性指标及临床症状或逐步减少托珠单抗的剂量。然而对于复发的GCA 患者，托珠单抗和GC联合方案有望在2～3 w内达到临床缓解[28,29]。尽管该药的应用前景被人看好，但2019年的一项研究报告称，停止托珠单抗治疗后，GCA的缓解率仅为50%[29]。此外，托珠单抗也有相关的副作用，如严重感染、白细胞减少、高胆固醇血症等，鉴于这些仍有待考量的情况，需要进一步的研究来评估托珠单抗的疗效和安全性，寻找其他替代治疗也是必要的。

GCA是一种主要累及大中动脉的炎症性疾病，可造成多器官多系统的损害，从而严重影响患者的生活质量，及时诊断及治疗从而防治疾病进展显得尤为重要。多学科联合管理对于降低发病率和改善患者预后意义重大。除了传统的GC治疗，近年来涌现出的靶向生物治疗等手段为GCA的治疗带来新的思路，但这些新药仍有待未来进一步的大宗研究。