血压昼夜节律紊乱与高血压靶器官损害关系的研究进展

刘孟珍，潘秋旭，韦 斌

（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

生物体的生命活动规律依据特定时间变化而出现周期性波动称之为生物节律，其中以“昼夜节律”研究最普遍。人体血压的变化也呈现有显著的生物节律，正常人体的血压是“两峰一谷”的杓型节律。血压昼夜节律紊乱参与高血压病起病及进展的机制逐渐成为国内外研究的热点之一。本文就血压昼夜节律紊乱对高血压靶器官损害的影响及其相关治疗的研究作综述如下。

1 血压昼夜节律紊乱及其相关因素

人体血压周期一般为昼夜24 h，在正常生理条件下血压波动存在一定的节律性，特点是夜间睡眠时心率下降，血压随之降低，表现为两峰一谷、白天高、夜间低的杓型曲线变化。基于夜间血压（22 时至8 时）较白天血压（8 时至22 时）的下降水平，血压节律可进一步分为杓型（夜间血压降低程度＞日间血压10%～20%）、非杓型（夜间血压降低程度＜日间血压10%）、反杓型（夜间血压水平＞日间血压水平）和超杓型（夜间血压降低程度＞日间血压20%）［1］，而临床上的血压昼夜节律紊乱通常指后面三种类型的血压节律变化。目前，我国大部分高血压病患者通过24 h 动态血压检查可检测出血压节律异常，即使规律服用降压药物且血压控制稳定的高血压病患者仍被观察到血压节律存在昼夜紊乱。Stacssen 等［2］研究指出，随着年龄增加，正常人的血压生理节律会逐步消失或紊乱。血压昼夜节律紊乱的发生概率与年龄呈明显正相关关系，患者年龄越大，其血压昼夜节律紊乱的发生率也随之增加，且高龄高血压病患者多数血压昼夜节律消失，更常见为反杓型和非杓型；除年龄外，合并有2型糖尿病的高血压病患者非杓型血压节律的比例增高［3-4］。Karavaev等［5］发现高血压病患者初期血压节律的改变与心脏自主神经功能紊乱相关。Bavishi 等［6］在研究中指出肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS抑制剂）对血压昼夜节律的调控有着重要作用；同样，Garcia-Prieto 等［7］研究也提出血压昼夜节律变化可能与血浆肾素-血管紧张素系统调节紊乱有关。研究发现，体内钠-钾的稳态对高血压昼夜节律的稳定起着关键作用，尿钠、尿钾排泄参与机体血压昼夜节律的调控，如体内钠-钾平衡紊乱机体的血压昼夜节律可能消失［8］。另外，Li 等［9］研究发现血压昼夜节律的调节还受失眠、焦虑、抑郁、紧张等多种神经调节因素的影响。中医证素相关研究表明血压昼夜节律紊乱大部分特征为非杓型节律，且血压昼夜节律紊乱与中医辨证阳亢、痰湿证候关系密切，其紊乱特征为与阳亢证呈负相关，与痰湿证呈正相关。机体湿邪不化，痰浊为阴，易损阳气，久病阳气衰微，无力抗衡阴邪，终使血压昼夜节律波动减弱，血压呈现非杓型改变；反之，人体阳气亢胜时，患者气机升降出入过强，导致全天血压波动幅度大，和非杓型血压节律呈负相关。

2 血压昼夜节律紊乱与高血压靶器官损害

目前医学研究发现心、脑、肾等靶器官损害是高血压病最常见、最严重的并发症，血压昼夜节律紊乱对高血压病患者靶器官损害与其血压水平高低对靶器官的影响具有同等的重要性。进一步了解血压昼夜节律紊乱与高血压靶器官损害的关系，对高血压病患者疾病的长期预后管理尤为重要。

2.1 血压昼夜节律紊乱与心脏损害 血压昼夜节律紊乱可间接影响血流动力学，使心脏负荷增加，最终致使心脏结构重构及心脏电活动异常；同时，血压昼夜节律的紊乱可影响交感神经系统，进而影响肾素-血管紧张素系统，打乱心血管系统的自我调节作用。实验表明血压昼夜节律紊乱可导致心肌缺血事件风险的增加，高血压病患者长期血压昼夜节律异常，其左心室肥厚风险率也明显上升，间接导致心肌缺血的发生［10-12］。在继发性高血压病患者中，原发性醛固酮增多症患者同样有很大部分存在血压昼夜节律紊乱，其中夜间收缩压的升高为其心脏损害的独立危险因素［13］。范晓涌等［14］研究发现，高血压合并冠心病患者，其冠脉血管狭窄的严重程度与血压昼夜节律异常类型密切相关，其中反杓型节律患者冠脉血管狭窄的严重程度更重。梁丕等［15］研究结果也显示，随着冠状动脉Gensini 评分的增加，夜间收缩压及昼夜收缩压均呈上升趋势。另外，血压昼夜节律紊乱同样与心电异常息息相关，血压昼夜节律紊乱患者自主神经张力的改变可影响心电的稳定性，诱发多种心律失常。有多篇文献报道，血压昼夜节律紊乱是老年高血压心功能损害的危险因素，尤以反杓型损害最重，其中非杓型血压患者左心房扩张、左房压力负荷等发生率显著增加［16-17］。大型前瞻性研究［18］指出，夜间血压持续升高会显著增加心血管事件的发生，是心血管事件最显著的预测指标，且独立于日间血压预测风险，尤其是“反杓型”血压模式，夜间血压每升高10 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），心血管事件风险增加21%，预测价值高于24 h 平均血压、日间血压和诊室血压。在射血分数保留型心衰的患者中，非杓型/反杓型血压也是未来发生心血管事件、因心衰而住院以及发生认知功能损伤的独立危险因素。

2.2 血压昼夜节律紊乱与脑损伤 血压昼夜节律紊乱可造成脑血管长时间持续压力负荷过重，导致动脉血管管壁弹性降低、血管顺应性减低、血管内皮功能损伤，最终造成动脉粥样硬化，从而导致脑卒中的发生发展以及认知功能损害。刘欣等［19］发现，血压昼夜节律紊乱与高血压性卒中患者的急性期神经功能损害程度相关。杨毅等［20］研究表明，高血压醒后卒中与血压昼夜节律相关，以反杓型和非杓型为主，同时高血压醒后卒中的日间、夜间和24 h 平均脉压大、夜间收缩压和舒张压较高。缺血相关性脑卒中患者往往表现出夜间平均血压升高，血压昼夜节律平衡破坏，同时夜间心律失常的发生率升高。研究指出，血压昼夜节律紊乱同样与颈部动脉粥样硬化相关，血压昼夜节律紊乱可导致颈动脉不稳定斑块形成甚至引起缺血性脑卒中［21］。黄家贵等［22］研究也指出，动脉粥样硬化相关的缺血性卒中患者大多数存在血压昼夜节律紊乱，其中非杓型比例达65.85%。研究认为，血压昼夜节律紊乱与动脉粥样硬化相互作用会加剧大脑循环血流量下降，从而导致大脑认知功能下降［23］；血压昼夜节律紊乱程度和高血压患者大脑认知功能改变及脑白质疏松严重程度呈正相关关系［24］。

2.3 血压昼夜节律紊乱与肾脏损害 血压昼夜节律紊乱可使肾脏器官处于持续的高灌注及高滤过病态，造成肾脏结构异常，长期血压昼夜节律紊乱可影响肾脏供血流量，最终导致肾脏功能的进行性损害。其中血压昼夜节律紊乱对尿蛋白漏出的影响更为突出，高艳玲等［25］通过比较高血压病患者尿白蛋白肌酐比值、肾小球滤过率及血压参数等得出血压昼夜节律异常与蛋白尿的发生具有明显相关性的结记，是早期肾损害的主要独立危险因素。国内外研究发现［26-28］，反杓型及非杓型高血压病患者早期肾功能指标均发生异常改变，血压昼夜节律紊乱导致早期肾功能异常，且动脉硬化可能是其主要的一种发病机制。近期，Kidney Medicine 发布了 CARDIA（Coronary Artery Risk Development in Young Adults）研究［29］的事后分析，该分析主要研究肾功能下降与24 h 动态血压变化之间的关系，研究发现肾功能异常人群的夜间血压较高，对于该部分人群而言，血压昼夜节律紊乱可能是慢性肾脏疾病发生的先兆。周玲等［30］的妊娠期高血压孕妇血压昼夜节律的相关研究显示，夜间血压节律异常可能对早期肾功能异常的更有预测价值，实施动态血压检查有助于妊娠期高血压孕妇血压水平的评估以及预测是否存在肾功能异常。

3 血压昼夜节律紊乱的治疗

目前针对血压节律紊乱的治疗尚无统一方案。临床上，调控血压及血压昼夜节律的主要手段为药物和非药物疗法，药物以口服药物为主，不同药物种类及药物联合、不同治疗时间（药物和非药物疗法）都会影响血压的昼夜节律［31-32］。临床研究表明，较于大部分晨起服药患者，夜间高血压患者在夜间服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）将更有助于降低夜间血压、调节昼夜血压节律［33-34］，可以显著减少心血管病的风险和不良事件的发生。超杓型血压患者使用长效药物+中短效药物的复方组合，能加强控制全天血压。反杓型血压患者则需要尽可能降低夜间血压。研究表明，对于非杓型高血压患者，睡前服用苯磺酸左旋氨氯地平可以进一步降低血压，并改善其血压昼夜节律；相对于早8 点给药，在晚8点使用替米沙坦、氢氯噻嗪联合左旋氨氯地平对非杓型高血压病患者降压效果更佳［35］。对于老年H 型高血压病患者，夜间服用依那普利叶酸片可以有效控制血压并纠正非杓型血压节律，相对无利尿剂而言，含利尿剂的联合用药方案能进一步纠正血压昼夜节律紊乱［36］。另外，有关中医对血压昼夜节律的研究表明，调督熄风针法、针刺人迎穴、电针曲池和太冲、穴位贴敷涌泉穴等［37-41］中医非药物疗法可使非杓型高血压恢复为杓型高血压。在西药降压基础上，给予中药汤剂如加减地黄饮子、恒清汤、活血潜阳祛痰方等［42-46］可有效纠正高血压病患者收缩压昼夜节律异常。对于各种方法都无法控制的血压异常及节律变异患者，还可以考虑肾动脉去交感神经消融术（RDN），RDN 可以有效降低顽固性高血压病患者的夜间血压节律变异。

4 结 语

对高血压病患者进行降压的最终目的是稳定血压水平，避免血压波动引起心、脑、肾等靶器官的损害，最大程度预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生。虽然高血压病患者的预后与血压水平相关，但血压昼夜节律的异常提高了靶器官损害的可预见性，24 h 动态血压检测能有效分析高血压病患者的血压昼夜节律变化，以便对其给予早期干预治疗。另外，通过对血压昼夜节律紊乱的进一步认识，可利用血压昼夜节律特点寻找合理的用药时间，不论是通过改变生活方式还是药物治疗，尽可能使血压昼夜节律“趋正常化”。在临床诊疗中，对高血压病患者，特别是需要长期联合口服降压药物的患者，从血压昼夜节律出发，可指导制定个体化的服药时间及剂量，以期在降压的同时恢复血压的昼夜节律，减少高血压相关的心脑血管事件，最终提升高血压人群的综合防治策略。