中医活血化瘀法治疗子痫前期的研究概况

马银瑶，梁旭霞

（广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530021）

子痫前期（preeclampsia，PE）是一种妊娠期特有的全身性疾病，以在妊娠20 周以后出现高血压、蛋白尿为主要特征，该病不仅会在妊娠期导致孕产妇和围产儿死亡，还会增加产妇及胎儿远期罹患心脑血管疾病、肾脏疾病及糖尿病等的风险［1］。迄今为止，子痫前期临床治疗上以“对症治疗”结合“适时终止妊娠”为主要手段，治疗效果并不理想。流行病学调查显示，我国子痫前期的发病率为9.4%～10.4%，围产儿死亡率为16.6%，孕产妇死亡率达46.9/10 万，均高于发达国家的平均水平［2］。近年来，基于对子痫前期子宫螺旋动脉重铸障碍、全身小动脉痉挛、脏器组织缺氧缺血、血流动力学异常等病理特征的认识，中医提出了“血瘀致病学说”，采用活血化瘀法治疗本病取得了满意疗效。本文从病因病机、临床应用及疗效机制3个方面总结中医活血化瘀法治疗子痫前期的概况，以期为临床合理使用提供参考。

1 病因病机

子痫前期属中医学“子肿”“子眩”“子晕”等范畴，最早可以追溯到东汉张仲景的《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》，其云“妊娠有水气，身重，小便不利。洒淅恶寒，起即头眩”，证候描述与子痫前期的主要特征（高血压、蛋白尿、水肿）一致。《沈氏女科辑要·妊妇似风》言“妊妇病源有三大纲，一曰阴亏，人身精血有限，聚以养胎，阴分必亏。二曰气滞，腹中增一障碍，则升降之气必滞。三曰痰饮，人身脏腑接壤，腹中遽增一物，脏腑之机括为之不灵，津液聚为痰饮”。阴虚（亏）内热，血热妄行，溢出脉外而成瘀；或虚火久蒸，血燥内结，瘀滞不通；素体抑郁，气滞水停血瘀；瘀血阻滞，胞脉不畅，血瘀加重，共同作用发为本病。这为后世医家采用活血化瘀法防治子痫前期提供理论依据。

研究表明，妊娠期妇女血液呈高凝状态［3］，这一因素增加了子痫前期形成“血瘀”的风险。另外，现代医学研究证实了子痫前期因子宫螺旋动脉重铸不良导致局部及全身性血液的循环障碍［4］。血瘀的本质是机体微循环障碍及血液流变性异常，血瘀证一般都伴有微循环障碍，微循环障碍时可出现血瘀证［5］。有学者观察发现，子痫前期患者存在不同程度的中医“血瘀”证候表现，如妊娠晚期出现头痛、痛如锥刺，腹部疼痛、痛处不移，胸部不舒、有刺痛感，面色黧黑，肌肤甲错，舌紫暗，有瘀点、瘀斑，舌底静脉曲张等［6］。

对于“血瘀”致病的病机各学者提出了不同见解：张雅洁等［7］认为子痫前期瘀血的形成，是由于患者平素情志抑郁，气机不畅，加之妊娠晚期，增大的胎体阻碍气机升降，使血液运行受阻，发生气滞血瘀；或因素体肝肾阴虚，孕后母血供养胎儿，阴血更亏，以致血行滞涩，瘀阻脉络；阴虚内热也可煎熬血液，热郁血瘀。瘀血形成后，又会影响气机通畅，使气滞更加明显；瘀血日久，还可化火伤阴，更加重了阴虚，形成恶性循环。王冰洁等［8］认为妊娠高血压综合征（妊高征）患者全身小动脉痉挛，子宫胎盘等主要脏器缺血缺氧乃血瘀所致，肾阳亏虚不运、血滞不畅可致瘀，血瘀乃妊高征病理基础。陈春玲等［9］认为孕后阴血下聚养胎，以致阴血亏虚，血行无力，形成瘀血。此外，由于腹中胎儿可阻碍气机，血行不畅，凝结成瘀血，而诱发本病。“血瘀”为本病的核心病机，同时也作为病理产物贯穿于疾病的始终。

2 临床应用

2.1 中药方剂治疗 陈春玲等［9］将70 例子痫前期患者随机分为活血化瘀组及对照组各35例，两组均使用硫酸镁针治疗1 d 后，活血化瘀组每天口服活血化瘀中药（组成：丹参、当归、川芎，阴虚者加白芍，肝郁者加佛手，痰浊者加天麻）；对照组每天口服拉贝洛尔。两组均治疗5 d。结果发现，治疗后，活血化瘀组的收缩压、舒张压、24 h 尿蛋白定量、纤维蛋白原（FIB）水平低于对照组，活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）均高于对照组，延长妊娠的天数大于对照组，两组比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。提示活血化瘀法对子痫前期患者具有降低血压、降低尿蛋白量、延长妊娠天数及改善血栓前状态的作用。张社英等［10］采用随机对照研究方法，观察活血化瘀方（组成：丹参、黄芪、白术、人参、麦冬、白芍、茯苓、山药、当归、陈皮、甘草）联合硫酸镁注射液治疗早发型重度子痫前期的临床疗效，结果显示，加用活血化瘀方治疗的中西医结合治疗组治疗总有效率为92.85%，优于单纯使用西医治疗组的73.81%（P＜0.05）。鹿志霞［11］认为子痫前期治疗应以活血化瘀、补气养阴为法，其将156例早发型重度子痫前期患者随机分为两组，各78 例，对照组予硫酸镁静脉滴注及硝苯地平口服治疗，治疗组在对照组治疗基础上加服补肾健脾活血颗粒（组成：丹参、红花、黄芪、西洋参、白术、酸枣仁、柏子仁、茯苓、泽泻）。结果显示，治疗组血压及24 h 尿蛋白定量改善情况优于对照组，妊娠时间长于对照组（均P＜0.05）。表明补肾健脾活血颗粒联合西药治疗早发型重度子痫前期可改善患者血液高凝状态，减少并发症的发生并延长孕周。贾锐等［12］认为子痫前期血液处于高凝状态，与中医“瘀血”的病机相关，治疗上应采用活血化瘀法并辨证结合补法。其将120例子痫前期患者随机分为对照组及观察组各60 例，对照组口服阿司匹林肠溶片，观察组在对照组基础上加服滋肾清肝化瘀方（组成：丹参、牡丹皮、当归、川芎、断续、熟地黄、紫河车、山茱萸、山药、女贞子、旱莲草、栀子、白术、甘草），用药持续至孕36周。治疗后观察组中医症状评分，子宫动脉血流动力学指标（阻力指数、搏动指数）值，子痫前期、胎盘早剥、新生儿窒息发生率，围生儿引产率均低于对照组；PT、APTT、TT 水平均高于对照组（均P＜0.05）；结果表明滋肾清肝化瘀方能够明显缓解子痫前期的临床症状，改善凝血功能，降低子痫发生风险，改善母婴结局，且安全性较高。曹立萍等［13］将84 例阴虚肝旺证早发型重度子痫前期患者随机分为观察组及对照组各42 例，对照组给予低分子肝素钙皮下注射治疗，观察组在对照组基础上加服丹参地黄汤（组成：菊花、熟地黄、生地黄、山茱萸、山药、丹参、川芎、牡丹皮、当归、泽泻、茯苓、枸杞子）治疗。两组治疗时间均为2周。观察并比较两组血浆内皮蛋白C受体（EPCR）、血栓调节蛋白（TM）、血清过氧化氢酶（CAT）、血清脂质过氧化物（LPO）变化情况及母婴结局。治疗后，治疗组EPCR、TM、LPO水平，孕母不良结局总发生率，围生儿窒息及死亡发生率均低于对照组，CAT 水平高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结果表明，含活血化瘀功效的中药结合西医治疗能明显降低早发型重度子痫前期患者的氧化应激反应，有利于缓解血管内皮受损情况，改善妊娠结局。

2.2 中成药治疗 《神农本草经》载丹参能“破癥除瘕”，《本草纲目》言其具有“活血，通心包络”之功。因此，丹参/复方丹参注射液是目前临床上应用于子痫前期治疗最主要的中成药［14］。李静等［15］将60例早发型重度子痫前期患者随机分为观察组和对照组各30例。对照组患者接受常规西医治疗（解痉、降压、适当利尿、镇静、地塞米松促胎肺成熟、补充多种维生素及钙等），观察组患者在常规西医治疗的基础上联合静脉滴注复方丹参注射液。结果表明，静脉滴注复方丹参注射液联合常规西医治疗早发型重度子痫前期患者，可明显降低子宫动脉血流阻力，改善血管内皮功能，降低机体高凝状态，优化母婴结局。焦素芬等［16］在对照组静脉滴注硫酸镁治疗的基础上加用复方丹参注射液治疗子痫前期患者，治疗后发现加用复方丹参注射液治疗的患者收缩压、舒张压、24 h尿蛋白、内皮素1水平，不良妊娠结局发生率均显著低于对照组；24 h尿量，胎盘生长因子、胰岛素样生长因子-1、一氧化氮水平均显著高于对照组（均P＜0.05）。李飞飞等［17］研究纳入100 例重度子痫前期患者，对照组50 例采用低分子肝素钙治疗，试验组50例在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液治疗，结果显示试验组在改善重度子痫前期患者的凝血功能指标（PT、APTT、D-二聚体及纤维蛋白原）及妊娠结局（分娩孕周、阴道分娩率及新生儿体质量）方面优于对照组，比较具有统计学差异（P＜0.05）。吴桂杰等［18］将100 例子痫前期患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，对照组予静脉注射乌拉地尔注射液，观察组在对照组基础上静脉滴注丹参注射液，结果显示，治疗组总有效率为96.0%，高于对照组的78.0%（P＜0.05）。

王琳［19］报道纳入早发型重度子痫前期患者131例，对照组65 例予以硫酸镁解痉等常规治疗，观察组66例在对照组治疗的基础上予以血塞通注射液治疗，治疗2周后发现，与单独使用硫酸镁注射液相比，加用血塞通注射液治疗早发型重度子痫前期在改善凝血功能、肾功能，调节血压方面效果更佳（P＜0.05）。丁占平等［20］研究纳入99 例早发型重度子痫前期患者，对照组48 例采用硫酸镁治疗，试验组51 例在对照组治疗基础上加用川芎嗪注射液治疗，结果显示，试验组血管内皮功能指标（血管内皮生长因子受体-1、血管内皮生长因子）、凝血功能指标（PT、TT 等）和脐动脉S/D值改善情况，视网膜病变分级均优于对照组；胎儿窘迫、胎盘早剥、新生儿黄疸、新生儿入住NICU、新生儿窒息发生率均低于对照组（均P＜0.05）。提示早发型重度子痫前期患者采用川芎嗪注射液治疗可明显改善凝血功能、提升血管内皮功能、改善视网膜病变及妊娠结局，且用药安全性高。黄小舍［21］报道纳入85 例早发型重度子痫前期患者，对照组41 例采用硫酸镁治疗，观察组44例在对照组治疗基础上加用丹红注射液，治疗后观察组纤溶蛋白原、D-二聚体、血流动力学指标（PI、RI 以及S/D）水平改善情况显著优于对照组，终止妊娠孕周、新生儿体重、胎盘质量均显著高于对照组，新生儿窒息率低于对照组（均P＜0.05）。表明丹红注射液联合硫酸镁治疗早发型重度子痫前期可明显改善患者血液高凝状态、子宫动脉血流灌注和妊娠结局。

3 疗效机制

当前对于中医活血化瘀法治疗子痫前期的疗效机制，主要从改善微循环、保护血管内皮、抑制炎症因子及调控基因表达等层面进行探讨。冯绣梅等［22］研究发现，丹参地黄汤可通过改善人脐静脉内皮细胞（HUVEC）因肿瘤坏死因子α（TNF-α）所导致的损伤，增加内皮细胞内皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表达，促进内皮细胞分泌NO，最终可以改善子痫前期状态。李姣等［23］研究发现，复方丹参注射液可通过上调早发型子痫前期患者的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胎盘生长因子（PLGF）水平，改善缺血缺氧状态从而延长孕周，改善母婴结局。卜春艳等［24］报道，复方丹参注射液联合硫酸镁能显著增加早发型重度子痫前期患者的毛细血管网，促进循环，调节免疫炎性因子水平，下调Toll样受体4（TLR4）表达水平，恢复血管内皮功能和减轻机体免疫炎症状态，进而改善妊娠结局。子痫前期患者体内Th1/Th2 系统处于失衡状态，丹参治疗子痫前期患者可通过抑制Th1 介导的细胞免疫，增强Th2 介导的体液免疫，从而纠正Th1/Th2 细胞因子比例平衡［25］。马银瑶等［26］发现丹参注射液能通过下调胎盘组织中lncRNA-NR002794 的表达水平，改善滋养细胞侵袭功能，部分恢复子宫螺旋动脉重铸障碍所导致的微循环障碍，从而治疗子痫前期。刘文娟等［27］研究发现，miRNA-27b、瘦素（leptin）的mRNA 在子痫前期胎盘组织中表达上调，miRNA-27b可促进滋养细胞的凋亡，miRNA-27b对leptin起正性调控作用，两者在子痫前期的发生及进展中可能共同起作用。丹参可能通过抑制miRNA-27b 的表达下调leptin 的表达，进而抑制子痫前期的发病及进展。

4 结 语

子痫前期是临床难治病之一，中医药的参与极大丰富了该病的干预手段，尤其是近年来针对“血瘀”核心病因病机所采用的活血化瘀法，显示出较好的临床疗效及应用前景。但目前依然存在一些亟待解决的问题：①缺乏大样本、多中心的循证研究，目前已有的报道证据级别较低，难以给出具有说服力的疗效数据，尤其是最为关注的安全性问题亦需获得严格评估。②活血化瘀法的组方、药味较多，有待选择其中疗效与安全性较佳者进行系统评估，以便临床推广应用。③中医临床研究的关注点主要集中在疾病期，而中医药“治未病”的优势发挥不明显，对高危人群的早期筛选及早期干预研究报道较少。因此，在今后的研究中应多关注活血化瘀法对滋养细胞的功能调控，因为其是导致“子宫螺旋动脉重铸障碍”的根本原因；在理论构建上，要系统地观察“血瘀”在子痫前期高危人群、各分期中的证候特征及病机演变规律，完善“血瘀致病”理论体系，从而能更好地指导临床早发现、早治疗工作；在临床研究上，要先筛选出安全性、有效性最优的活血化瘀中药，再通过多中心的系统研究，评估其疗效及安全性，为后续的推广应用奠定基础；在机制研究上，要重点着眼于活血化瘀中药对“子宫螺旋动脉重铸障碍”病理改变的干预效应及疗效靶点。