视盘周围卵状团块样强反射结构研究进展

张 露，陈长征

0 引言

视盘玻璃疣(optic disc drusen，ODD)是引起假性视乳头水肿最常见的原因[1-2]。过去几年,通过增强深部成像的相干光断层扫描(enhanced-depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT)对ODD的研究，提出一个新OCT定义:视盘周围卵状团块样强反射结构(peripapillary hyper-reflective ovoid mass-like structure, PHOMS)[3]。本文对PHOMS的组织病理学及形成机制、多模式影像特征、鉴别诊断、分型、所存在的疾病谱、争议及临床意义进行综述。

1 PHOMS组织病理学及形成机制

PHOMS的命名是基于EDI-OCT 视盘水平B Scan扫描(横断面)的形态学描述，组织病理学研究主要是回顾视乳头水肿(optic disc edema，ODE)和ODD的病理切片[4-6]。Lee等[7]研究恒源猴颅内压升高模型，显示视乳头周围严重的神经纤维轴突水肿和轻微的间质水肿，肿胀的轴突向视网膜侧面膨出，使邻近的视网膜移位，视盘周围视网膜的神经纤维层也增厚，同时可见浆液性视网膜脱离，而视网膜色素上皮和Bruch膜位置保持不变。此膨出结构的形态位置与OCT检测到的PHOMS基本吻合。

ODD病理生理机制尚不清楚，在组织病理上表现为视乳头内部大小不等的非细胞性钙化结构[8]。在ODD两侧，可见邻近视神经纤维轴突受压向视网膜侧面膨出，且此膨出样结构用标记神经纤维的S100染色呈现阳性[5,9]。此形态和位置类似于OCT中的PHOMS。

因此，根据这两种疾病的病理切片，目前组织学上倾向于PHOMS是视盘周围的神经纤维轴突膨出，提示视神经纤维轴浆流受阻[3]。但是以上均为回顾性研究，未来需PHOMS组织病理切片验证。

2 PHOMS多模式影像特征

2.1EDI-OCT PHOMS是在视盘之外、Bruch膜开口(Bruch membrane open, BMO)开口处上方、卵圆形、与视网膜神经纤维层的反射相似的团块状均质结构[3,10]。该结构占据了视盘周围部分视网膜空间，常常使其上覆盖的神经视网膜层向上和向外偏转，邻近的视网膜结构在视盘水平B-扫描图像上出现“滑雪坡样”外观[10]，也有作者将其比作“靴子形状”[11]，在视盘垂直B Scan扫描图像上表现为“穹顶样结构”[12]。已发现PHOMS可以在视盘周围360°环绕出现, 因此在三维空间中，PHOMS被认为是一个环形结构，而不是一个离散的团块[3,13-14]。但有关PHOMS的三维空间形态，需要更多研究证实。

2.2其他多模式影像表现PHOMS在自然光眼底镜下表现为视盘边缘模糊[3,10,15-16]。B超上无高回声信号，且无自发荧光[3]。最新的研究发现，PHOMS在OCTA上可见血流信号，提示其可能含有血管[17]，但需要更多的研究证实。

3 PHOMS鉴别诊断

PHOMS仅可在眼底镜和OCT观察到，眼底镜下需要视乳头水肿相鉴别，鉴别方法主要通过OCT，同时结合视功能及其他影像检查。PHOMS在OCT上具有较高辨识度，但视盘血管和ODD在形态上与其有相似之处，可能发生误判。

视盘血管的特点是前后表面弧形强反射，其后为柱状低反射，若OCT切面与血管管径平行，则表现为三层剖面的长条状强反射外观；对血管横断面放大，管腔内部成8字结构。且血管居于视盘表面或者内部，不紧邻Bruch膜[3]。

ODD的OCT特征是外周环以不规则强反射且内部斑状弱反射[3]。可出现在视盘任意处，包括 PHOMS内部[7，18]。而PHOMS在OCT上是团块状均质结构，无弱反射核心。

4 PHOMS分型

根据PHOMS大小分型：在OCT上测量PHOMS表面最高点到视网膜色素上皮的垂直距离，分为小(<300μm)、中(300～500μm)、大(≥500μm)[7]。根据其伴随出现的原发病分型：(1)视盘水肿相关PHOMS；(2)ODD相关PHOMS；(3)视盘解剖异常相关PHOMS[19]。

5 PHOMS所存在的疾病谱

PHOMS可在多种疾病中出现，如视盘玻璃疣、视乳头水肿、近视、倾斜视盘综合征、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)、视神经炎、视神经肿瘤、视网膜静脉阻塞等[9，12,15,20-22]。

5.1PHOMS与ODD 一项关于ODD的研究表明，47%的ODD中伴有PHOMS[23]。ODD在时域OCT上是位于视盘中央卵圆形低反射腔[24]。随着OCT分辨率和穿透力的提升，在谱域光学相干层析成像(spectral domain OCT, SD-OCT)早期，可观察到ODD在视盘中央花瓣样形态，两旁可见靴样结构，限于分辨率原因，并未引起注意,而此时已可见PHOMS 雏形[25]。PHOMS在OCT研究中正式亮相始于2011年，以埋藏型ODD名称出现，随后一系列的研究围绕此名称展开[11]。有学者认为Lee 等[11]研究中的结构不是ODD，ODD的核心定义是高反射信号包绕低反射核心[26]。由于认识不一，关于埋藏型ODD的许多研究，实际上是以PHOMS的定义标准进行，还有一部分混合了PHOMS和高反射信号包绕低反射的ODD一并研究，故而对于通过OCT能否区分ODD和ODE，不同文章结论相反[27-30]。ODD联盟于2018年界定了ODD的定义，ODD的EDI-OCT影像特征是由完整或部分强反射边缘包绕的弱反射核心，其中弱反射核心是诊断ODD的必要条件；同时建议PHOMS不应认为是ODD，因为二者不仅OCT表现不同，B超及自发荧光的影像特征也完全迥异。此外，PHOMS和ODD的随访转归也不相同，ODD作为一种良性的视神经纤维轴突变性类改变，随病程延长不会自行缓解，反而会因为其增大造成各种并发症[31-33]。但PHOMS可随伴发疾病的好转在形态上发生退缩[3,9,23,33]。ODD有许多研究侧重于神经纤维层(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度分析,既往研究认为ODD会引起RNFL丢失及视野缺损，但对中心视力影响较小[34]。自从EDI-OCT出现，认为ODD不会造成RNFL的丢失，反而会引起颞侧RNFL的增厚[7,12,35]。研究结论的不同主要是和ODD的界定有关，认为不会造成RNFL丢失的研究，研究对象其实属于PHOMS范畴。ODD在组织病理上是视乳头内部大小不等的无细胞结构，内部并无血管[5]，而关于PHOMS最新OCTA证据表明其组织内部有血流信号[36]。

Mezad-Koursh等[37]研究发现98.4%的儿童假性视乳头水肿存在PHOMS结构，认为PHOMS是导致儿童假性视乳头水肿最常见的原因,而既往认为最常见的原因是ODD。目前主流观点建议EDI-OCT作为诊断ODD的金标准，同时PHOMS不应认为是ODD或ODD前体[7，38]。关于ODD和PHOMS的关系目前尚无定论，仍需组织病理学高级别证据的研究。

5.2PHOMS与视乳头水肿PHOMS在特发性颅内高压的发病率高达62%[23]。视乳头水肿特指颅内高压引起的视盘水肿，病理机制是神经纤维轴突肿胀[39]；假性乳头水肿是一组视盘异常的疾病，共同特点是视乳头隆起，但没有轴突纤维肿胀，通常需要与轻中度的视乳头水肿鉴别[27,33]。PHOMS因其遮挡视盘边界，造成视盘水肿假象[7,40]。值得注意的是，相当一部分PHOMS可合并视乳头水肿一并出现[6，27]；而且PHOMS和中度视乳头水肿引起的RNFL的增厚在统计学上并无明显差异，增加了二者之间鉴别的难度[27]。对此，需结合患者病史及临床表现。

5.3PHOMS与视神经炎Petzold等[23]的研究发现，16%的多发性硬化(multiple sclerosis，MS)中存在PHOMS，而在正常对照中为0。其中大部分的PHOMS保持稳定，但有些可以逐渐变大，此外还可观察到PHOMS重新出现。对于这一现象，Petzold等[23]提出两种解释：(1)视神经纤维轴浆流瘀滞；(2)水通道蛋白功能下调或跨筛板压力梯度增加引起假设的视网膜淋巴系统循环障碍。神经原纤维蛋白是轴突骨架的重要组成部分，在MS中，部分轴突神经原纤维蛋白增多聚集，可能表明神经组织在修复[41]。因此，对于PHOMS是作为MS轴突瘀滞还是其恢复的征象，有赖于未来MS中对PHOMS的病理切片研究。在猪的急性脱髓鞘性视神经病理切片中，可看到神经纤维轴突向视盘两侧向周边视网膜疝入[42]，形态上与视神经炎OCT中PHOMS结构相对应。PHOMS在特发性视神经炎和视神经萎缩患者中发生率分别是19%和12%，在视神经萎缩中发生率最低，进一步佐证PHOMS可能由视神经纤维轴突聚集所致，未来需更多研究验证此结论。

5.4PHOMS与近视/倾斜视盘综合征目前尚缺乏近视中PHOMS发生率的研究。有研究统计分析66例儿童近视PHOMS临床特征，发现53例(80.3%)患者是双眼，13 例(19.7%)是单眼；同时发现伴有PHOMS的近视患者中，屈光度及视盘倾斜角度更大，但是与视盘管径大小无关[15]。视盘倾斜是近视视盘特征之一[43]。Lyu等[15]研究提示在近视发展中，视盘倾斜可能引起视视神经纤维轴突压迫和轴突运输的改变，导致PHOMS形成。近视是眼部常见的疾病之一，PHOMS更多见于近视患者中，其造成视盘边界模糊，易误诊为ODE或ODD。临床工作中遇到儿童视盘异常患者需仔细甄别，但是有关近视与PHOMS的关系有待进一步研究[15,19,36]。

倾斜视盘综合征(tilted disc syndrome，TDS)是一种先天性的视盘异常，其特点是视神经以斜角进入眼球，导致视盘发生倾斜旋转[44]。PHOMS在TDS中以穹顶样强反射结构命名，39.5%(15 眼)可在OCT B Scan垂直扫描发现该形态结构。Pichi等[12]认为是神经纤维轴突疝入所致，在视盘旁形成团块样结构，同时引起视网膜内层扭曲移位。1a后随访发现，46.6%的穹顶样强反射结构退缩。该研究表明，46.7%患眼的视野异常不随屈光矫正而改善，提示可能是神经纤维长期弯曲导致轴浆流损害所致。但是现阶段的研究无法证实，结论需进一步验证。

5.5PHOMS与其他疾病Hamann等[21]发现，在年轻NAION中，51%患眼合并ODD，伴有ODD的NAION中,54%有PHOMS。在NAION患者中，PHOMS可以随着视盘水肿减轻而回缩[33]。回顾NAION组织病理切片发现，视盘周围存在和PHOMS相对应的神经纤维轴突膨出[45]。这些都说明PHOMS可能是视神经纤维轴突膨出样结构。在视网膜中央静脉阻塞的OCT和病理切片中，也观察到类似形态，但是临床意义不明[9,46]。目前PHOMS在NAION及视网膜中央静脉阻塞报道较少，需进一步阐述其在这两种疾病中的发生率，同时结合病理切片，探寻PHOMS组织病理学证据。

6 争议及临床意义

PHOMS的争议主要是它与ODD的关系。自首次以埋藏型ODD名称报道以来，就有学者根据二者在多模式影像上的差异，提出它们是不同的病变[11,47-48]。

认为PHOMS不同于ODD主要基于以下三点：(1)PHOMS和ODD的影像学特征；(2)组织病理切片中视乳头水肿和ODD的神经纤维染色区域及位置与OCT上PHOMS相对应；(3)PHOMS和ODD的随访表现，ODD随病程逐渐变大，而PHOMS可以退缩。Lee等[48]对此提出反对意见，认为PHOMS是ODD前体或者埋藏型ODD。因为PHOMS可以包含ODD出现[33]，有报道PHOMS具有自发荧光[48-49]。但是，Lee 等[50]报道的埋藏型ODD在眼底镜下可见黄白色物质，实际应属可见型ODD范畴，此ODD周围被PHOMS包绕，自发荧光部分应是ODD所致。目前组织学并没有发现无钙化的ODD[5]，尽管许多文献中将PHOMS作为埋藏型ODD进行研究[11,29,35]，但是大量的证据表明PHOMS不是ODD。

目前关于PHOMS的临床研究主要在上述疾病谱中，认为PHOMS是轴浆流受阻的表现[16]，关于轴浆流受阻的原因主要和炎症、缺血、肿瘤压迫、机械性牵拉等有关[15,20,37,40,44,49]。视乳头作为人体唯一可被观察的神经开端，其形态变化深为神经眼科医师关注。不同疾病可导致相似的视乳头表现。其中，颅内压升高的视乳头水肿可以是眼科急症，PHOMS可模仿其视盘表现造成误诊，因而尽早正确的辨识是诊疗关键，也是研究PHOMS的临床意义之一。

7 小结与展望

PHOMS是高分辨率OCT出现后产生的新定义，在多种眼底疾病中可见。因缺乏PHOMS的组织病理学，其形成机制及与ODD关系不明。尚不确定Lee等[50]所报道的PHOMS引起的并发症和其关系究竟如何。未来的关注点可主要集中在以下方面：(1)正常人群中是否存在PHOMS；(2)可否被认为是一种独立的疾病；(3)PHOMS的大小和位置与哪些因素有关；(4)是否存在并发症；(5)PHOMS的定量研究能否作为近视发展的生物学标记；(6)PHOMS作为视神经纤维轴浆流瘀滞的标志，能否作为独立的危险因素预测疾病转归。关于PHOMS的研究还处于早期阶段，通过将各种疾病中PHOMS存在的形态和视功能相结合，分析二者之间的关系，能进一步揭开PHOMS的未知世界。