早期乳腺癌腋窝淋巴结转移相关危险因素研究现状

李鑫

（川北医学院, 四川 南充 637000）

0 引言

据国际癌症研究机构提供的2020年全球癌症发病率和死亡率估计, 乳腺癌已经超过肺癌, 居于全球癌症类型的首位[1]。腋窝淋巴结转移（ALNM）的存在和腋窝淋巴结（ALN）阳性的数目和位置决定了乳腺癌的病理分期[2,3]。与此同时, ALNM情况是影响乳腺癌患者生存和预后的重要因素之一[4,5], 局限于乳腺的患者的5年存活率为98.8%, 而区域淋巴结转移患者的5年存活率降至85.8%[6]。因此, 准确评估ALN状态是非常必要的。

多项研究表明, 乳腺癌患者的初诊年龄[7-9]、临床症状[10,11]、脉管浸润[8,9,12]、组织学分级[13,14]、组织学类型[7,8,15]、ER/PR[16-19]、Ki67[20-23]、HER2状态[24,25]等临床病理因素与ALNM有关。同时, 常规超声（二维超声和彩色多普勒显像）作为乳腺癌诊断的一线影像手段, 能显示出丰富的乳腺肿瘤形态特征, 其中一些特征[7,8,11,13,20,26-33]可能与ALNM有关。因此, 原发肿瘤的这些特征可能有助于识别早期乳腺癌患者的转移性ALN。笔者通过对相关文献的收集统计和分析, 将对ALNM相关危险因素及其应用进行综述。

1 一般情况与ALNM相关性

1.1 初诊年龄

初诊年龄与淋巴结转移的关系目前尚有争议。Yip等人[34]认为初诊年龄与ALNM无关。ZhangJ[7], Chen K[8]等人认为：年龄越小, ALNM风险越大。可能原因与激素水平有关, 雌激素可促使对其敏感的乳腺组织发生恶变, 孕激素能刺激乳腺细胞增殖和血管形成, 导致乳腺癌细胞的生长和转移, 年轻乳腺癌患者的激素水平较老年乳腺癌患者的高, 更容易出现早期ALNM。目前对年轻乳腺癌, 中年乳腺癌和老年乳腺癌的界限并没有进行统一的划分, 但老年乳腺癌因为低分化型肿瘤和管腔型肿瘤占比较高而被认为是相对惰性的[35]。林彩玲等人[9]对1006例浸润性乳腺癌病例进行回顾性分析, 将40岁作年轻乳腺癌的临界值, 70岁作为老年乳腺癌的临界值。他们的研究结果显示：年龄＜70岁是ALNM的危险因素, 并且＜70岁乳腺癌患者ALNM风险是≥70岁患者的1.4倍。然而, 当以40岁为临界值研究初诊年龄与ALNM的关系时, 两者却不存在关联。造成这些差异的原因可能是分组标准差异。所以初诊年龄和ALNM的关系还需要进一步探讨。

1.2 临床症状

临床症状是指患者是否有可触及的原发包块或者可触及腋窝肿大的淋巴结等。在临床中, 症状的出现是一个重要的不利因素。有研究者发现, 原发肿瘤的临床症状与ALNM相关[11,36]。 Yun[11]等人对369名乳腺癌病人的临床病理特征进行回顾性分析发现, 出现肿块、乳房不适或乳头分泌物等临床症状与ALNM呈正相关。然而, 原发肿瘤或ALN可触及等临床症状是不可靠的, 因为它们具有主观性并缺乏准确性, 应该通过进一步的影像检查或影像引导活检来证明这一点。

2 病理学特征与ALNM的关系

2.1 脉管浸润

脉管浸润提示肿瘤细胞突破脉管基底膜向瘤外组织转移, 是恶性肿瘤生物学行为的重要表现之一, 此类乳腺癌患者的癌细胞增殖活跃, 转移风险也显著提升。在崔竹山等人的[12]研究中, 存在脉管浸润者腋窝淋巴结转移率高于无脉管浸润者, 脉管浸润是腋窝淋巴结转移的独立危险因素。Chen K等人[8]对乳腺癌ALNM风险进行预测, 表明脉管侵犯是ALNM独立预测因素。因此, 脉管浸润出现增加了腋窝淋巴结转移的危险。脉管浸润一直被认为是ALNM的危险因素, 这也在林彩玲等人[9]后来的研究中得到了证实。然而, 淋巴血管受累对手术前决策的作用有限, 因为这一因素在最终的病理报告出来之前是不可知的。

2.2 组织学分级

美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统第八版[37]推荐使用肿瘤组织学分级（G）用于乳腺癌患者的预后评估。根据总分评将组织学分级分为Ⅰ级（高度分化）、Ⅱ级（中等分化）、Ⅲ级（低分化）。TNM 分期相同时, 组织学分级越低提示患者的预后越好。Setyawati等人[38]对 247名印度尼西亚女性乳腺癌患者分析, 发现组织学分级为Ⅲ级的患者多是 Luminal B型、Basal-like型以及Her-2型乳腺癌, Ⅰ级多是Luminal A型乳腺癌。组织学分级和分子亚型之间存在显著相关, 但与淋巴结转移无相关关系。Tseng 等人[14]的研究结果与Setyawati等人的研究结果不同, 他发现G分级虽然与ALNM相关性较低, 但与肿瘤大小的相关性较高, 从而间接影响乳腺癌的腋窝淋巴结转移。Li[13]等人的研究证明组织学Ⅲ级的ALNM风险是Ⅰ、Ⅱ级病变的49倍（OR=49.127 P＜0.001）。由于乳腺癌肿瘤细胞的异质性, 粗略的 G 分级为乳腺癌的预后评估提供的信息较少, 目前对组织学分级评估的优化仍在讨论中[39]。当更细致的 G 分级系统提出后, 其对于乳腺癌腋窝淋巴结是否转移具有更准确的预测？但目前的 G 分级系统提示：G 分级越高的乳腺癌肿瘤细胞侵袭性越强, 同时增加了ALNM的风险。

2.3 病理类型

Zhang J[7]等人研究结果表明, 浸润性导管癌（OR=18.998 P＜0.001）、浸润性小叶癌（OR=17.887 P＜0.001）和其他浸润性癌(管状癌、粘液癌、髓样癌) （ OR=8.254 P＜0.001）是ALNM的独立危险因素。Majid[40]等人的研究观察到, 在罕见类型的浸润性肿瘤中, 例如髓样乳腺癌, SLN受累的风险最低。结果与之相似地, ChenK等人[8]发现浸润性导管癌合并浸润性小叶癌是ALNM最危险的病理类型（OR=1.19 P＜0.001）。但Yun[11]、ZhangY[27]等人的研究结果与之相反, 认为病理类型与ALNM无显著相关性。所以, 组织学类型和ALNM的关系还需要进一步研究。

2.4 激素受体状态

ER、PR 是正常乳腺上皮细胞存在的性激素受体, 受性激素调控, 对乳腺癌内分泌治疗具有重要指导意义。各种研究评估了激素受体状态在预测ALNM中的作用, 但结果相互矛盾。Hu等人[16]对214名早期乳腺癌患者进行研究, 发现激素受体状态和ALNM之间不存在联系。鉴于ER和PR的临床一致性, 焦得闯等人[19]将ER和PR作为整体研究, 发现激素受体阴性是前哨淋巴结转移的独立预测因素（OR=2.926 P＜0.001）。与之相反地, Sandoughdaran等人[17]研究证明, 激素受体阳性与ALNM显著相关（OR=1.745 P=0.007）。同时, 宋文静等人[18]通过对SEER数据库中23778 例年轻乳腺癌患者资料进行分析, 证实ER与 PR 阳性均为ALNM的独立危险因素（OR=1.405 P＜0.001；OR=1.297 P＜0.001）。这种差异可能是由于激素受体状态的评估方法不同和研究对象不同造成的。

2.5 Ki-67状态

Ki-67作为一种生化预后标志物, 可以反映乳腺癌的细胞增殖能力。Adamo[23]等人的研究证明Ki-67高表达（≥20%）的三阴性乳腺癌对化疗的反应较差, 并与较差的无复发生存率和总生存率有关。Yin[22]等人的前瞻性研究发现高Ki-67阳性组中含有肿瘤细胞的淋巴结数目和淋巴结转移率明显高于低Ki-67阳性组, 提示在浸润性乳腺癌中Ki-67的高表达与ALNM呈正相关, Ki-67作为预测标记物被纳入研究。Chung[21]等人的研究也表明Ki-67指数＞20%是ALNM的重要预测因子。Zhang H[20]等人通过多因素分析证明Ki-67≥14%与乳腺ALNM显著相关, 同时发现肿瘤内部回声与Ki67状态有关。总之, Ki-67高表达的肿瘤具有更高的侵袭性, 更容易发生ALNM。

2.6 HER-2状态

HER-2是一种跨膜癌蛋白, 它通过调节各种信号传导途径从而影响肿瘤细胞的生长、凋亡、增殖、分化以及肿瘤血管的生成和转移, HER-2的过度表达与乳腺癌的淋巴结转移密切相关, 可能是因为HER-2促进了乳腺癌的细胞增殖、迁移和转移。Jiao等人[41]通过对840例乳腺癌患者进行回顾性分析发现, HER-2阳性是T1期浸润性乳腺癌ALNM的独立危险因素。Tong等人[25]的研究发现HER-2阳性是乳腺癌SLN转移的独立危险因素, 同时也证明HER-2与乳腺癌的预后不良有关。以上研究结果提示HER-2可能成为乳腺癌患者ALNM的潜在生物标志物, 为准确评估ALN奠定基础。

3 超声特征和ALNM的关系

乳腺癌ALN侵犯是一个动态的病理过程, 早期转移不会导致ALN的大小和结构发生实质性改变。当浸润性病变的大小不足以引起形态学改变, 或者淋巴结的变化难以肉眼识别时, 超声很难区分转移淋巴结和非转移淋巴结。因此, 仅凭腋窝超声可能无法检测到所有的转移淋巴结。在临床上, 淋巴结阴性并不意味着没有淋巴结转移。最近有研究报道, 乳腺肿瘤的一些常规超声特征与ALNM相关。

3.1 肿瘤大小

有研究表明[11,13,26-28], 肿瘤大小是ALN的重要的预测因子, 它可以在一定程度上反映肿瘤的增殖能力。肿瘤越大, 侵袭性越强, 预后越差[11,26], 因此, 这一因素是乳腺癌T分期的基础。Yun[11]等人对369名乳腺癌病人进行回顾性分析, 发现肿瘤大小是ALNM第二强的独立预测因子, 原发肿瘤直径＞10mm的乳腺癌患者更容易发生ALNM；Zhang Y[27]等回顾分析了在华西医院接受治疗的1672名cT1-2期乳腺癌病例发现, 肿瘤大小与ALNM显著相关, 肿瘤大小每增加1mm, ALNM风险增加1.048倍；Li[13]等人对162名浸润性导管癌的女性患者进行研究, 认为肿瘤直径≥20mm是乳腺癌患者ALNM的独立危险因素。目前, 研究者们普遍认为肿瘤直径可以影响ALNM, 但并没有研究明确解释这种现象出现的原因。笔者认为, 可能是当肿瘤细胞迅速生长时, 肿瘤直径越大, 其腺体的受累范围越大, 肿瘤细胞沿腺体内淋巴管道向外转移的概率也会明显增加, 更容易出现ALNM。第八版TNM中, T分 期以浸润性癌成分的最大直径为代表。对于T1期乳腺癌患者, ALNM风险较低, 可以考虑不行SLND或ALND。但T分期可能并不能代表真正的肿瘤负担, 特别是在早期患者。未来应考虑多维参数以获得基于肿瘤大小的更客观的分期。

3.2 肿瘤位置

TQLs也被认为是ALNM的一个重要影响因素, 但到目前为止还没有达成共识。Qiu等人[42]回顾性分析了322名术前超声腋窝检查阳性的早期乳腺癌患者, 发现TQLs对ALNM没有影响。然而, Akissue等人[30]研究了肿瘤位置与淋巴结转移的相关性后发现, 与其它象限相比, 外上象限的肿瘤与前哨淋巴结转移显著相关。此外, Zhang J[7]和Chen K[8]等人的研究证明, 乳房中央区域的肿瘤比其他象限的肿瘤更容易发生淋巴结转移, 表明乳房中央区域可能比其他象限有着更丰富的淋巴引流。这一特点主要与乳房淋巴系统的解剖有关：乳房淋巴引流有两条主要途径, 即外引流和内引流。外引流途径由乳头通向腋窝。同时, 内引流途径包括乳房的背部, 穿透了胸肌和肋间肌。因此, 外部肿瘤和乳房中央区域的肿瘤可以通过外径到达腋窝。Bae等人[29]将肿瘤到皮肤的距离和肿瘤到乳头的距离作为参数纳入ALNM相关危险因素的研究, 发现肿瘤到皮肤的距离≤0.5cm是ALNM的独立危险因素, 靠近真皮淋巴管的恶性肿瘤细胞更可能向远处转移, 通过真皮淋巴管向腋窝排出。

3.3 肿瘤形态和边缘

乳腺肿块的形态可以分为椭圆形、圆形和不规则形。肿瘤形态代表了不同的生长特征：大部分良性肿瘤表现为圆形和椭圆形, 呈膨胀型生长, 生长缓慢；大部分恶性肿瘤形态不规则, 呈浸润型生长, 生长快。乳腺肿块的边缘分为光整和不光整（模糊、成角、微小分叶、毛刺等）, 边缘光整是指结节的边缘与周围组织界限清晰, 往往是良性结节的特征, 相反地, 结节边缘不光整往往是乳腺癌的特征。不规则的肿瘤形态和不光整的肿块边缘是与转移扩散相关的生物学行为的重要因素。乳腺癌是一种具有多种病理和免疫组化特征的异质性疾病, 在高侵袭性乳腺癌中, 癌细胞会以不同的生长速度扩散到周围组织, 形成不光整的肿瘤边缘, 导致肿瘤形态不规则。Guo[31]等人通过对ALNM的多因素分析证明：与形态规则的肿瘤相比, 不规则肿瘤形态与腋窝淋巴结转移呈显著正相关。Zhang H[20]通过回顾接受常规超声检查的527名乳腺癌患者发现, 肿瘤边缘不光整是ALNM的强力预测因子。以上研究均表明癌细胞可以活跃地增殖到周围组织, 特别是淋巴组织, 导致腋窝淋巴结转移。

3.4 肿瘤内部回声和微钙化

有研究者[31]研究肿瘤内部回声与ALNM的关系, 发现肿瘤内部不均匀回声与ALNM显著相关。肿瘤内部回声反映了肿瘤细胞的生长速度和肿瘤组织的成分, 肿瘤生长速度越快, 发生ALNM的可能性就越大。在乳腺癌患者中, 内部回声的异质性表明癌细胞增殖较快, 并与较差的预后相关。童清平等人[32]通过对108例乳腺癌患者的乳房肿块及腋窝淋巴结进行超声检查, 多因素回归结果提示微钙化为ALNM的危险因素（OR=3.033 P＜0.05）。众所周知, 微钙化多用于鉴别良恶性乳腺结节, 作为腋窝淋巴结转移的独立预测因素报道甚少, 如今逐渐被研究人员纳入与ALNM相关研究, 提示存在微钙化的肿瘤可能具有更高的侵袭性, 容易破坏肿瘤组织周围淋巴管转移到ALN。

3.5 彩色多普勒血流显像特征

乳腺癌组织中的血管对肿瘤的生长、浸润和转移起着重要作用, 增加了肿瘤细胞的侵袭能力。虽然肿瘤的内部血管并不能直接影响周围组织中的淋巴管, 但它可以为癌细胞提供必要的营养, 以维持其生长和侵袭能力。Guo[31]等人的研究证明, 彩色多普勒血流显像分级高的乳腺癌更容易导致ALNM。Li[13]等人的研究显示, 肿瘤内部血流丰富与ALNM显著相关。Yu等人[33]研究T1期乳腺癌的彩色多普勒特征与ALNM相关性时发现, 穿支血流与小乳腺癌ALNM显著相关。

4 评估腋窝淋巴结的常规方法

19世纪末以来, 腋窝淋巴结清扫(ALND)一直是腋窝分期的标准术式, 然而Morrow 等人发现70%的早期乳腺癌患者未发生ALNM[43]。20世纪90年代前哨淋巴结活检(SLNB)迅速成为临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者的标准手术方式[44-48], 但仍然具有6.6%的假阴性率[49]。随着研究的深入, 腋窝淋巴结的跳跃转移这一方式越来越受到关注。一旦发生跳跃转移将会导致错误的腋窝分期, 从而错误的指导后续辅助治疗, 影响患者预后。同时, SLNB虽然创伤较ALND小, 但仍然存在破坏局部淋巴循环而导致上肢功能障碍和淋巴水肿等术后并发症[45]。因此, 研究者们正试图寻找避免不必要的SLNB与ALND的新的评估方法。

5 评估腋窝淋巴结状态的其他方法

预测模型研究是近年来临床研究的重要方向之一, 在临床有多种应用场景。在许多癌症风险预测中, nomogram被认为是定量评估风险因素的有效工具, 可以最大限度地提高预测的准确性, 它可以直观、直接地反映预测变量对结果的贡献。十年 前, Bevilacqua等人[50]通过回顾MSKCC数据库, 利用乳腺癌患者的临床病理因素开发了第一个ALN状态预测模型（没有纳入HER-2状态）；Chen等人[51]在中国人群中验证了MSKCC模型, 并使用中国乳腺癌患者的数据制作了一个新的nomogram（上海模型）；Reyal等人[52]的研究报道了分子亚型（包括ER、PR和HER2）也是ALN状态的决定因素, 因此又开发了另一个nomogram（Paris模型）。此外, 研究者们[7,8,30,42]开发了更多模型来预测ALN状态。以上预测模型为评估ALN的非侵入性措施的可能性提供证据, 并为未来的研究提供基础, 临床医生可以参考预测结果, 做出更个体化的临床决策, 避免不必要的ALND和SLNB。

6 小结与展望

本研究未纳入分子分型这一临床病理参数是因为与ERPR, Ki-67和HER-2等因素重复。与ALNM相关的危险因素包括：脉管浸润、组织学分级、Ki-67、HER-2、肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤形态和边缘、肿瘤内部回声和微钙化及彩色多普勒显像。虽然有研究证实上文参数与ALNM有关, 但它们尚不能单独用于临床实践指导ALND或SLNB。

预测模型目前没有被诊疗指南广泛接受, 临床实践也没有明显改变（主要是由于缺乏足够的证据来支持模型的外部有效性）, 大多数模型仍属于小样本的单中心研究, 缺乏一定的适应性, 预测价值也有限, 所以预测模型的推广仍然需要多中心的大样本的推动。同时, 有研究报道[53]可以增加使用术前乳房X线摄影和乳腺磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)等来预测ALNM的风险, 以提高模型的准确率。然而, 到目前为止, 对于术前常规使用MRI和PET/CT评估腋窝淋巴结状态还没有达成国际共识, 也少有研究证实乳腺X线摄影与ALNM存在关联。如何提高预测模型 准 确率, 纳入更多与ALNM相关的临床病理学和影像学参数及准确而无创地评估ALN状态仍需临床工作者继续研究。