以眼睑下垂为首发症状的Lewis-Sumner综合征1例并文献复习*

杜 青 王英超 顾宝东 马先军

南京中医药大学连云港附属医院脑病科，江苏省连云港市 222000

Lewis-Sumner综合征(Lewis-Sumner syndrome，LSS)又称多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病(MADSAM)，由Lewis及其同事在1982年首次报道，为一种慢性、获得性、不对称性、多灶性、脱髓鞘性感觉运动周围神经病。其病因可能为病毒感染或其他原因导致的细胞免疫和体液免疫的异常活化，以体液免疫介导为主[1]。本文报道1例以眼睑下垂为首发症状的Lewis-Sumner综合征。

1 病例资料

患者女，55岁，已婚，因“肢体不对称乏力、麻木8年余”于2021年5月20日入院。患者于2013年5月感左侧眼睑稍有下垂，因不影响生活，未诊治。渐出现右下肢无力，行走欠稳，频有跌倒，随后出现右大腿肌肉萎缩，并有右大腿麻木感，于当地医院就诊，具体诊治不详。续右下肢无力进行性加重，行走困难。2017年至上海某医院就诊，行肌电图检查提示多数单神经损害，髓鞘伴轴索损害，建议患者入院治疗，未住院，后又多方求医。自2017年2—6月连续每月在门诊输注丙种球蛋白(IVIG)1次(按0.4g/kg剂量)，右下肢无力及麻木症状未进展。同年7—8月未输注IVIG，9月开始出现左手大拇指、食指麻木，约1周后出现右脚大脚趾、第二脚趾及足背、足底麻木，同时左上肢出现乏力，右下肢乏力加重，左侧眼睑下垂明显加重。再次予以静滴IVIG，口服强的松治疗，静滴IVIG 1d后明显改善，5d后左手、右脚麻木消失，右下肢及左上肢肌力改善，左侧眼睑下垂也有明显改善。但IVIG结束约2周后，患者再次出现左侧眼睑下垂明显，左手麻木、乏力加重，右下肢麻木、乏力加重。继而间断静滴IVIG，有时1个月静滴1次，有时约2个月静滴1次，但每次症状改善持续时间越来越短，有时只能维持1周左右。共输注了10余疗程的IVIG。2019年3月份出现右侧周围性面瘫，同时出现了左上肢及右下肢麻木、乏力加重，在当地住院，给予输注激素治疗后面瘫症状改善，肢体乏力、麻木症状稍改善。因近几个月患者感左上肢无力再次加重，故来我院治疗。患者自2017年9月开始服用11片强的松以来，一直未中断，现在服用4片qod，因为肝损问题曾多次调整口服免疫抑制剂，目前服用他克莫司3mg qd。个人史、家族史无特殊情况。

入院后查体：血压：121/76mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率：76次/min，心肺听诊正常，双下肢不肿。神经系统查体：右侧额纹略浅，右侧鼻唇沟略浅，左眼睑下垂，眼动充分，伸舌居中，无舌肌萎缩。右股四头肌及左手骨间肌萎缩，肌力检查：左肩关节3级、肘关节3级、腕关节3-级、指关节3-级、髋关节5-级、膝关节5-级、踝关节5-级、趾关节5-级；右肩关节5-级、肘关节5-级、腕关节5-级、指关节5-级、髋关节0级、膝关节0级、踝关节1级、趾关节1级。左上肢及右下肢肌张力偏低，右上肢及左下肢肌张力正常，右侧肱二头、肱三头、桡骨膜反射(++)，左侧肱二头、肱三头、桡骨膜反射(-)，双侧膝反射、踝反射(-)，双侧巴氏征阳性。右侧腹股沟以下痛觉减退，左侧肘以下痛觉减退。右下肢震动觉、位置觉减退。入院后检查：脑脊液压力正常，脑脊液常规：外观：无色，潘氏实验+-，细胞总数303/μl (正常参考范围0～5),脑脊液白细胞：3%。脑脊液生化：蛋白定量 82.5mg/dl(正常参考范围0～45mg/dl)，脑脊液细菌培养、墨汁染色、革兰染色、抗酸杆菌均为阴性。血、脑脊液抗GQ1b、GT1b、GD1a、GD1b、GM3、GM2、GM1抗体、IgM、IgG阴性。IgG指数：0.49(正常参考范围<0.7)，血清和脑脊液OB均为阴性。蛋白电泳、免疫全套均正常。MG抗体阴性。铁蛋白、维生素B12、叶酸正常。抗核抗体正常。甲状腺功能、甲状腺自身抗体正常。抗O、类风湿因子正常。血常规正常。梅毒、艾滋、丙肝检查正常，乙肝两对半检查提示2、5阳性。肿瘤标志物筛查阴性。血神经元抗体谱正常。头颅MRI未见异常。腰椎MRI：腰2/3、腰3/4、腰4/5椎间盘突出，腰椎退行性改变。肌电图：EMG：部分被检肌见纤颤、正尖波；轻收缩MUP部分偏宽大，重收缩募集减少。NCV：运动神经传导速度减慢，部分神经伴有传导阻滞；部分感觉神经传导速度减慢伴SNAP波幅降低。运动神经F波潜伏期正常范围或延长或未引出。提示：多数单神经损害可首先考虑，累及部分感觉和运动神经，髓鞘损害伴轴索改变考虑。

结合患者临床表现及实验室检查、肌电图表现，诊断考虑“Lewis-Sumner综合征”。治疗上予以利妥昔单抗，第1日：生理盐酸100ml加入利妥昔单抗0.1g缓慢静滴(50ml/h)。第2日：生理盐水500ml加入利妥昔单抗0.5g静滴(50ml/h)。出院后继续服用强的松20mg qod。1个月后电话随诊，症状改善，肢体麻木、乏力症状未再加重。继续随访，如无不适情况，半年后再次住院行利妥昔单抗治疗。

2 讨论

Lewis-Sumner综合征以男性居多，发病年龄多在20～50岁，病程缓慢，初始以下肢起病，但临床上多先见单侧上肢起病，远端受累为主，呈多灶性，不对称分布是其重要临床特点，电生理中肌电图检查常呈现运动神经传导阻滞[2]。当前广泛认为，LSS为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经(CIDP)的一种变异型，其患病率难以估计。Viala报道其患病率为典型的CIDP的1/5[3]。先前就LSS到底是CIDP的一种亚型还是多灶性运动神经病(MMN)的变异型确有争议，虽然LSS与MMN在肌电图都有神经传导阻滞的持续存在，但是MMN不会影响感觉神经，另外抗神经节苷脂GM1抗体滴度升高是不会出现在LSS中的，但MMN完全可以有。也有研究者认为MMN就是LSS的纯运动型，但目前分析，它们存在不同的发病机制。体液和细胞免疫共同参与的针对髓鞘或施万细胞损伤，导致轴索损害和周围神经脱髓鞘是目前LSS的可能发病机制之一。

以往的病例发现使用激素治疗MMN和LSS后，结果差异较大，也间接反映出这是两种不同的疾病。LSS通常最先累及上肢，继而波及下肢，少数病例可进展至对侧肢体，同时也可影响脑神经。因肌电图在该疾病上有较强特异性，故在诊断该病中可能起到主导作用，其主要表现传导阻滞的持续存在；脑脊液蛋白可有轻度升高或正常。该患者最先表现为左侧眼睑下垂，后出现右下肢麻木、乏力，继而出现左上肢麻木、乏力，同时病程中出现右侧周围性面瘫。左侧眼睑下垂从始至终都存在，但在治疗期间有改善，考虑动眼神经不全麻痹，伴随眼睑下垂的LSS实属罕见。LSS出现颅神经损伤原因不明，有文献报道，LSS虽可损伤部分颅神经，但出现眼外肌麻痹现象的概率极小[4]。而该患者颅神经损伤发生在最早期，且贯穿整个病程，治疗过程中眼睑下垂症状虽有阶段性改善，但最终仍表现较明显。可能该患者的眼睑下垂并不完全是因为LSS导致的，而是在LSS之外可能还合并有其他的自身免疫性疾病，如：眼肌型重症肌无力(MG)，而此类型MG可能为抗体阴性的MG。追诉其既往重复电刺激可疑阳性。是否因一直关注其LSS疾病，而忽略了MG的合并可能。如果确实合并MG，患者间断使用IVIG和持续使用激素、免疫抑制剂其实也对MG的治疗起到一定作用。患者使用IVIG确实有效，但之后反复使用该药维持疗效的时间却越来越短，直至疗效仅能维持1周左右。且激素及免疫抑制剂一直在使用，病情仍未得到有效控制，因患者有所顾虑，拒绝行血浆置换治疗。目前IVIG、激素、免疫抑制剂三种治疗手段应用于该患者，似乎只能取得一时的疗效，病情仍有进展。

近年研究显示，朗飞氏结的结构组成成分是CIDP自身抗体攻击的重要靶区[5]。而CIDP除了有细胞免疫机制参与外，朗飞氏结及结旁区自身抗体导致的朗飞氏结结构和功能异常是目前研究的新方向之一[6]。到目前为止，CIDP患者中存有特异性抗体的只有2.4%～7%，但随着研究的进展一定会发现更多的抗体，这样将能更进一步了解该病的发生、发展机制，同时将个体化治疗变为可能[7]。CIDP患者中确实存在一些特殊抗体对IVIG产生抵抗，如：抗CNTN1 IgG4和抗NF 155 IgG4自身抗体。该患者临床表现特异，且后期IVIG治疗不佳，很可能和自身存在特殊抗体有关。

在治疗上，一线用药仍考虑糖皮质激素、IVIG、血浆置换、免疫抑制剂。在免疫抑制治疗方面，对于CNTN1 IgG4抗体阳性、NF155 IgG4抗体阳性及CASPR1抗体阳性的患者采用利妥昔单抗联合血浆置换序贯治疗能取得较好效果[8]。利妥昔单抗是一种人—鼠嵌合单克隆抗体，作用于B淋巴细胞的CD20表面分子。CD20抗原具有克隆特异性，仅表达于所有的前B细胞和成熟B细胞中，而不表达浆细胞、造血干细胞及其他造血细胞，所以是单抗疗法一个理想靶点。该患者使用利妥昔单抗治疗就是利用该药物的作用机制，抑制B细胞的生成，起到免疫调整作用。因在该疾病治疗上使用的量远远小于治疗淋巴瘤的量，所以临床副反应也随之下降，但远期疗效仍有待观察。由于利妥昔单抗具有影响免疫功能的作用，且不增加化疗药物毒副作用，故目前单药治疗除淋巴瘤之外的其他免疫相关性疾病越来越多，如难治性MG、难治性NMO等。

LSS临床少见，以眼睑下垂首发的LSS更属罕见，症状复杂多变，在临床上需要和MMN、MG、MND、Bickerstaff脑干脑炎、Miller-Fisher综合征等疾病相鉴别。肌力、感觉减退不对称分布及肌电图呈现传导阻滞的持续存在是其重要的临床症状和电生理特点。当通过IVIG、激素、免疫抑制剂治疗效果不佳时，要考虑可能有特殊抗体存在，从而对药物产生抵抗，这时可以考虑采用利妥昔单抗联合血浆置换序贯治疗。