中药调控食欲相关激素的研究进展

冯怡莹

(上海中医药大学附属曙光医院,上海 200120)

肥胖症在全世界范围内迅速流行[1]，增加了心脑血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征及多种癌病的发病率和病死率[2]。长期能量摄入大于能量代谢形成的能量失衡，最终导致了肥胖的发生[3-4]。抑制食欲、减少能量摄入是治疗肥胖病的关键[5]。近年来，中医对肥胖病的防治进行了广泛而深入的研究并取得较大进展，许多动物实验和临床研究结果显示，单味中药有效成分和一些复方都能发挥抑制食欲的作用。本文就近五年来中医药通过抑制食欲防治肥胖病的有关进展作一综述。

1 食欲调节机制

1.1下丘脑和脑干的神经通路 下丘脑神经通路涉及调控食欲和进食的几种肽类受体，包括大麻素(CB1)、神经肽Y(NPY)、阿黑皮素原(POMC)、黑色素聚集激素(MCH)、α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)、刺鼠相关肽(AgRP)、可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)、胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等[6]。神经通路将下丘脑与更高级中枢(产生食物奖赏或幸福感)和脑干连接起来[7]。通过脑干核(如孤束核和迷走神经背核)，下丘脑刺激迷走神经来降低胃动力，延缓胃排空，从而减少食欲及进食。胃肠道激素，包括瘦素、CCK、酪酪肽(PYY)、胃泌酸调节素(OXM)和GLP-1，可能影响下丘脑和脑干中的细胞核，发挥相似作用[8]。循环肽可抑制下丘脑弓状核AgRP/NPY通路抑制食欲，并刺激POMC/α-MSH通路增加饱腹感并间接降低食欲。

1.2甜味或鲜味味觉感受器 位于肠道内的内分泌细胞传感器可感知肠道内腔内容物的化学成分，而舌头上的神经上皮味觉感受器细胞具有相似作用。这些分子感应可控制消化过程中多种基本功能，刺激传入神经(主要是迷走神经)通路，导致饱腹感增加、能量摄入调节、胰岛素分泌和相关代谢反应。味觉G蛋白耦联受体(T1R)有三个不同的亚型，其中T1R2和T1R3介导甜味，T1R1和T1R3介导鲜味。这些受体感受到相应味觉后在肠内分泌细胞中表达，启动第二信使级联反应，刺激食欲相关肽或神经递质[如胃促生长素(Ghrelin)、CCK、GLP-1、PYY]释放，从而调节食欲及进食。

1.3受进食和饱食反应控制的肠道激素和肽类摄入的营养物质及其消化产物局部作用于肠道上部，产生启动消化和吸收的信号，直接或间接影响胃肠道功能，增加饱腹感并终止进餐。胃和十二指肠上的迷走神经受摄入营养物质的机械、化学等作用刺激，释放多种肽和激素，调节消化功能、餐后感觉和食欲。Ghrelin是一种影响食欲的短期食欲素；而脂抑素则是由Ghrelin基因编码的肽，可对抗Ghrelin对食物摄入的影响，延缓胃排空，抑制空肠活动。CCK是产生饱腹感的主要物质，负反馈部分作用于胃底和胃窦，发挥延迟胃排空。GLP-1是一种肠促胰岛素，可调节葡萄糖并向胃提供类似的负反馈。PYY同样参与食欲调控、抑制回肠运动和负反馈作用于胃。上述激素均通过响应进食，从胃肠道细胞释放后产生饱腹感或发挥饱腹感相关的潜在生理效应。

1.4脂代谢和糖代谢相关激素 来自胰腺β细胞的胰岛素和主要来自白色脂肪细胞的瘦素是重要的肥胖信号，其含量与体脂量成正比，均可通过血脑屏障，作用于下丘脑和大脑其他区域神经元以影响能量稳态。与主要影响单餐进食后产生饱腹感的饱腹信号相比，肥胖信号与体内脂肪含量有关，因此更多的是影响食欲的长期信号。胰岛素可通过引起全身性低血糖以促进进食行为。目前多项研究发现，在肥胖病中存在较明显的胰岛素和瘦素抵抗；与瘦人相比，肥胖患者需要更多激素才能达到相同的生理效果。

2 中药对食欲调节外周信号的影响

摄食调控是个复杂的过程，涉及许多外周激素。目前中医药在食欲方面已有了深入研究，多项动物及临床研究发现中药复方以及单味中药及其主要成分通过影响部分食欲相关激素的合成和分泌，发挥调控食欲的作用，从而运用于相关疾病如肥胖病等的治疗。

2.1胆囊收缩素 CCK是一种典型的GI饱腹肽，三十多年前首次被证明可以短期抑制食物摄入[9]。研究结果支持，缺乏CCK受体的大鼠出现进餐量增加，体重逐渐增加；并且给予CCK受体拮抗剂可导致人类饥饿感增强，进餐量增加。CCK已被证明与瘦素、胰岛淀粉样多肽和胰高血糖素协同作用抑制食欲[10]。

中药复方可以影响CCK表达，调节CCK浓度。Li等[11]研究发现和胃安神方可以增加失眠大鼠下丘脑中CCK-8含量。龚梦鹃等[12]发现交泰丸能够升高氯苯丙氨酸诱导的失眠模型大鼠下丘脑、海马体、前额叶皮质以及血清中CCK-8浓度水平。陈旻丹等[13]研究发现脾虚四号方能够提高脾虚证大鼠体外培养结肠平滑肌细胞的CCK mRNA表达。凌燕等[14]发现清心安神方也可增加失眠大鼠下丘脑组织中CCK-8的含量，并且呈剂量依赖性。

部分中药或成分也可影响CCK表达。Fang等[15]研究发现大黄素可以升高豚鼠血浆中CCK浓度。He等[16]研究发现丹皮酚和β-细辛醚联合可提高SD大鼠肠黏膜上皮IEC18细胞和大脑前额皮质体外培养的细胞上清液CCK mRNA表达。David等[17]发现儿茶素和姜黄素加入STC-1细胞系的培养皿中，可升高其中CCK浓度。Marion等[18]运用体外模拟胃肠消化技术制备9中基因型菊苣根代谢产物，其中G12和G35基因型能够提高STC-1细胞系培养皿中CCK浓度。Takahiro等[19]观察到啤酒花苦酸同样增加STC-1细胞上清液CCK浓度，增加小鼠肠道CCK水平，给予CCK 1R拮抗剂后上述效应被阻断。操寄望等[20]向SD大鼠腹腔注射吴茱萸碱后，发现大鼠结肠CCK-1R蛋白表达增加，且弥散分布结肠全层。杜丽东等[21]对便秘模型小鼠使用高剂量(16.67 g/kg)当归水煎液，观察到小鼠血清和肠道组织CCK-8浓度增加。以上研究暗示了这些中药可通过刺激CCK表达，发挥抑制食欲、降低体重作用。

2.2胰高血糖素样肽-1 GLP-1是一种肠促胰液素和强饱食因子，主要在胃肠道的L细胞和脑干中表达。目前GLP-1/GLP-1受体在调节葡萄糖稳态方面的生理作用已得到公认[10]。研究显示外周给予GLP-1或GLP-1受体激动剂可减少能量摄入，并且长期给药可导致体重下降，而使用长效GLP-1受体激动剂已被证实对中枢食欲调节通路具有直接影响，可以持续减轻体重并改善肥胖相关的合并症[22]。这些发现强调了通过非生理方式发挥抑制食欲减轻体重的作用，是极具吸引力的肥胖治疗途径。

目前有研究显示中药复方可调节GLP-1水平。在基础实验研究中，侯瑞芳等[23]发现清化颗粒可减少肥胖大鼠进食量，降低体脂和体重。随后Li等[24]进一步研究发现清化颗粒促进db/db小鼠肠道L细胞合成和分泌GLP-1，提高血清GLP-1浓度，减少小鼠进食和饮水量。王斌等[25]发现化浊解读方可增加2型糖尿病大鼠空腹和餐后血清GLP-1浓度。林心君等[26]发现石斛合剂含药血清增加了胰岛β-TC-6细胞中GLP-1R等蛋白表达。朱彤等[27]发现脾虚四号方能够提高功能性腹泻脾虚证大鼠结肠GLP-1R蛋白表达。张洁[28]运用七味白术散治疗2型糖尿病的肥胖患者，同样增加了患者肠道GLP-1R表达。倪青等[29]运用半夏泻心汤治疗2型糖尿病患者，患者血清中GLP-1水平升高，同时出现体重下降和血脂改善。

同时也有多项研究发现单味中药及成分能够提高GLP-1水平。魏世超等[30]观察到黄连及其部活性成分(盐酸小檗碱、黄连碱、盐酸药根碱)增加小鼠血清GLP-1浓度。ngela等[31]观察到葡萄籽的提取物原花青素也可增加小鼠血清中GLP-1水平，上调回肠和结肠组织中GLP-1 mRNA及蛋白表达，并且观察到小鼠摄食量减少、体重减轻。上述研究表明了这些中药可抑制食欲，其主要作用靶点为GLP-1。

2.3胃促生长素 Ghrelin通过作用于下丘脑能量代谢相关神经元来发挥其促进食欲作用。血浆Ghrelin水平在肥胖者中更低，与BMI和体脂百分比呈负相关，因此Ghrelin又被称为“反向肥胖信号”[32]。

陈星星等[33]发现柴芩承气汤加减辅助治疗急性胰腺炎患者，可减少患者血清Ghrelin、白细胞介素(IL)-6水平。杨学芳等[34]观察到辣木叶水提取物(extract of Moringa oleifera leaves，EMO)治疗奥氮平(olanzapine，OLA)诱导代谢紊乱的小鼠，OLA+EMOH/M组进食、饮水量显著减少，体重增量显著降低，减少Ghrelin的分泌。

2.4酪酪肽 远端小肠和结肠L细胞分泌PYY，主要通过抑制下丘脑NPY神经元，减缓肠动力发挥抑制食欲作用[35]。目前中药对肥胖患者体内PYY影响的研究较少。Lin等[36]研究发现人参有效成分人参皂苷Rb1能够上调饮食诱导肥胖小鼠肠道PYY mRNA表达，下调下丘脑NPY表达，出现小鼠食欲下降，进食减少，体重减轻。

2.5瘦素 瘦素发挥生物学功能主要是通过与瘦素受体(leptin receptor, LepR)结合，通过信号通路调节机体的能量稳态，包括抑制食欲、减少脂肪合成、降低血糖、减轻体重等。

中药复方能够改善瘦素抵抗，调节瘦素水平。吴赛[37]应用加味半夏白术天麻汤治疗肥胖性高血压大鼠模型，高剂量治疗下大鼠血清瘦素水平显著下降，下丘脑 LepR 分布密度显著上升，瘦素信号通路中JAK2 和 STAT3蛋白表达增加。马育轩等[38]通过黄连温胆汤加减干预代谢综合征(MS)大鼠，发现大鼠JAK-STAT信号途径中脂肪细胞因子蛋白表达及瘦素受体表达增加，血清瘦素水平改善，体重、血压、血糖、血脂均下降。

单味药及其主要成分能够改善瘦素水平及其信号通路相关蛋白表达，抑制啮齿类动物食欲。李晓等[39]应用运脾组(苍术、厚朴)、升清组(柴胡、枳实)和补气健脾组(黄芪)不同的中药治疗食源性肥胖大鼠，3组肥胖大鼠血清中瘦素含量及其神经信号通路中NPY表达均下降，运脾组和黄芪组对瘦素信号通路上的负调节因子SOCS-3表达具有一定的抑制作用，且黄芪作用显著优于其他干预组。Teresa等[40]研究发现橄榄叶提取物可改善HFD诱导的小鼠PPARs、脂联素和瘦素基因表达，下调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、LI-6的RNA表达。李毛毛等[41]发现荷叶水提物可通过改善大鼠脂肪组织PPAR-γ和瘦素的表达，降低肥胖大鼠体重和血脂水平，产生降脂减肥功效。之后潘诗哲等[42]研究发现荷叶生物碱盐提取物能下调HFD小鼠PPAR-γ和瘦素的表达，降低PPAR-γ的mRNA水平，调节肠道菌群的结构，有效干预小鼠体重过度增长。

2.6胰岛素 胰岛素是人体内最重要的血糖调节激素，而糖代谢变化也是食欲调节中的一大影响因素。多数肥胖患者体内存在胰岛素抵抗，高胰岛素血症会导致脂肪合成增加、消耗降低，导致糖代谢紊乱，而呈现食欲旺盛的表现。这与2型糖尿病患者多肥胖有着相似的发病机制[43]。因此作为食欲的长期调节因子，提高胰岛素敏感性调节激素水平是改善肥胖患者食欲的途径之一。

目前对于中药改善胰岛素抵抗的研究已有多年，并且取得了可喜成果。毛竹君等[44]研究发现黄芪散能降低血清胰岛素和瘦素水平，调节脂质代谢，改善胰岛素和瘦素的敏感性。李丹[45]发现柴胡舒肝散可上调肝脏脂联素，下调瘦素水平，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。李津等[46]发现复方葛根胶囊可能通过增加胰腺与肝脏InsR表达水平,增强胰岛素敏感性,提高其生物活性,改善胰岛素抵抗。陈璇[47]发现白虎二地汤可以激活STZ诱导的T2DM肥胖大鼠PI3K信号转导通路,改善糖、脂代谢异常, 增强胰岛组织对胰岛素的敏感性减轻胰岛素抵抗,同时降低血清游离脂肪酸(FFA)、TNF-α、 IL-6水平缓解炎症反应，并且高剂量组效果显著。

高秀莹等[48]发现红花黄色素可显著改善高脂饮食诱导肥胖小鼠改善糖耐量异常及胰岛素抵抗。秦灵灵等[49]研究发现匙羹藤总皂苷可增强脂肪组织中脂联素的表达，通过激活PI3K/AKT/GLUT 4等信号通路，缓解胰岛素抵抗，改善激素水平。吴迪等[50]发现银杏叶及其有效成分银杏叶总黄酮可升高脂联素、降低瘦素、抑制TNF α等炎症物质，激活GLUT 4等途径改善胰岛素信号的转导，增加胰岛素敏感性。侯丽琼等[51]发现黄连素可通过下调骨骼肌TLR4/IKKβ/NF-κB内毒素信号通路减少炎症因子TNF-α产生，改善肥胖胰岛素抵抗大鼠骨骼肌胰岛素抵抗。

3 小结与展望

迄今为止，中医药对肥胖病诊疗已经进行了广泛而深入的研究，并且取得了相当可观的成就。进食与肥胖发病密切相关，食欲亢盛导致摄入过多、速度过快、时间不规律等均容易引起肥胖。而食欲的调控受中枢、内分泌及消化系统等多因素影响，包括GLP-1、Ghrelin、CCK、瘦素等食欲调控因子以及其他如生活习惯、社会环境、食物适口性和进食机会等。这些复杂因素改变个体对饥饿感、饱食感的敏感性和进食欲望，最终影响食欲。

中医认为肥胖患者“能食而肥”，归咎于“火邪”。尊崇“五志过极化火”的观点，认为过度抑郁、焦虑、悲伤等七情内伤致使气机郁滞，内生火热；又有“心主神志”，故七情所生之火主要为心火，心火旺则多思饮食。嗜食肥甘厚味者，饮食滋腻碍胃，中焦气机失运，胃火内炽，腐熟水谷功能过盛，胃内空虚而易饥，饥则欲食，食欲亢盛。感受六淫，邪气入里，从阳化火；或有痰饮、瘀血等实邪，郁而化火。法“脾胃俱旺，则能食而肥；脾胃俱虚，则不能食而瘦，或少食而肥”，认为现代人熬夜少寐，操劳多虑，起居不慎，久则耗伤津液，脾土亏虚，元气虚而阴火内生，皆致食欲亢盛。通过整理，笔者发现多味中药及其主要药物成分，以及复方制剂能够作用于食欲调节通路上的不同靶点，影响多种食欲调节因子，发挥抑制食欲，减少进食的作用。

针对食欲亢进归咎于热的病机，医家用药多选择苦寒之品。药性药味影响脏腑功能的学说也有一些现代医学的佐证。味觉作为人的感官主要产生于中枢，影响摄食和食欲，这给了我们一个启示，中药苦寒的药性药味是否可能通过影响味觉通路而发挥抑制食欲的作用？期待中医药在调控食欲中的新发现。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。