原发性冻结肩相关病因的研究进展

卢川江，肖 睿

（1. 川北医学院，四川 南充 637000 ；2. 四川省宜宾市第一人民医院脊柱骨科，四川 宜宾 644000）

冻结肩（Frozen shoulder）是指以肩部疼痛、外旋受限为首发症状，并逐渐发展为向各方向活动受限的一种肩部疾病，临床上将冻结肩分为原发性及继发性两种类型。关于原发性冻结肩，澳大利亚学者Brun[1]将其定义为一种肩关节主动或被动活动受限状态，可伴有骨量的减少或肌腱钙化，但肩关节的X 线改变不明显。而继发性冻结肩常发生在肩关节周围骨折、肩关节脱位或其他严重肩关节创伤后[2]。冻结肩在普通人群中的发病率超过2%，40 ～60 岁为本病的高发年龄段，女性的发病率高于男性，且左肩患病多于右肩。冻结肩的自然病程大致可分为以下几个阶段：1）冻结阶段（2 ～9 个月），主要表现为初期肩关节疼痛，夜间疼痛加重，肩关节活动逐渐受限。2）冻住阶段（4 ～12 个月），主要表现为肩关节活动继续受限，但疼痛轻于第一阶段。3）解冻阶段（持续12 ～42 个月），主要表现为肩关节的运动范围逐渐恢复。整个过程从发病开始至恢复大约要经历1 ～3 年的时间[3]。许多研究表明冻结肩是一种自限性疾病，多数病人能在两年内恢复，但是对于其长期预后还存在争议[4]。迄今为止发现冻结肩与多种疾病有关，其发病机制正在被揭示中。在此对原发性冻结肩相关病因的研究进展进行综述。

1 冻结肩的主要发病机制（影像学、病理学表现及细胞分子机制）

MRI 已经成为现阶段临床上诊断肩周炎的主要辅助检查方法，其影像学表现主要为肩肱韧带增厚，喙突下脂肪垫消失[5]，腋窝关节囊增厚[6]，肩袖间隙（RI）改变[7]。肩周炎患者的病理学表现主要为成纤维细胞、肌成纤维细胞和慢性炎性细胞的增生，包括肥大细胞、T淋巴细胞、B 淋巴细胞和巨噬细胞。其中成纤维细胞最为重要，它在炎症的发生部位起着核心作用，并影响炎症过程的持久性。成纤维细胞一旦被激活，会产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、环加氧酶-2、多糖透明质酸以及炎症趋化因子等多种炎性细胞因子，从而使白细胞募集到发炎的滑膜中，引起炎症反应。肩周炎患者的肩囊组织中存在内皮唾酸蛋白248（CD248）、内皮唾酸蛋白146（CD146）、血管细胞黏附分子（VCAM）、平足蛋白（PDPN）、CD34 和甲胎蛋白（FAP）。PDPN 的表达可受许多促炎细胞因子的影响而上调，包括白细胞介素-22（IL-22）、IL-6，γ 干扰素（IFN-γ）、转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α。VCAM-1 属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，在单核细胞、内皮细胞和滑膜细胞上均有表达。在炎症反应中，VCAM-1 是一种表面糖蛋白，可促进白细胞的黏附和随后的促炎介质的募集[8]。炎症因子表达的增加可造成基质金属蛋白酶3（MMP-3）减少，促进成纤维细胞活化和神经生长因子的活性增加[9]。由内源性蛋白酶分泌的金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）可对MMP-3进行调节[10-11]。有文献报道，MMP:TIMP 的比例降低可能会增加冻结肩的发病风险，因为MMP:TIMP 的比例下降可增加胶原蛋白和结缔组织的合成与沉积[12]，主要为Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维[13]，其最终结果就是导致肩关节出现长期炎症，而长时间的肩关节炎症及疼痛会影响肩关节的活动和功能，增加冻结肩的发病风险。

2 原发性冻结肩的相关病因

2.1 冻结肩与糖尿病

美国学者Yian 等[14]进行了糖化血红蛋白对冻结肩影响的研究，他们对2007 年登记在某区域健康维护机构的201 513 名糖尿病患者进行了回顾性分析，分析因素包括：糖化血红蛋白水平、糖尿病类型、糖尿病治疗时间、糖尿病终末期表现，最终发现胰岛素依赖型糖尿病患者发生肩周炎的可能性是非胰岛素依赖型糖尿病患者的1.93 倍，使用口服类降糖药物的糖尿病患者是不使用胰岛素和口服类降糖药物患者的1.5 倍，且肩周炎患者比非肩周炎患者更容易发生终末期糖尿病（P＜0.0001）。后来有学者发现累积糖化血红蛋白与粘连性肩关节囊炎的发病率增加有关，血糖控制差的患者在较长一段时间内患上粘连性肩关节囊炎的风险增加[15]。 持续性高血糖会刺激机发生氧化应激，导致细胞中线粒体产生更多的氧自由基[16]。而糖尿病患者出现的高血糖损伤血管的本质就是自由基的积累，即超氧阴离子增加。超氧阴离子能够激活多种细胞途径，包括多元醇和己糖胺通路、晚期糖基化终产物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）和核因子κB（NF-κB）介导的血管炎症[17]。AGEs 的积累会促进成纤维细胞的增殖及胶原交联、沉积，AGEs 在肩周炎致病的过程中具有潜在贡献[18]。糖尿病所致内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的关键和起始因素。糖尿病大血管并发症中的内皮功能障碍主要表现为生物利用度降低，前列环素和（或）内皮依赖性超极化增加，内皮源性血管收缩素的产生或作用增加。糖尿病微血管并发症中的内皮功能障碍主要表现为一氧化氮释放减少，氧化应激增强，炎症因子生成增加，血管生成异常，血管内皮修复受损。另外有文献报道，miRNA 也在调节细胞功能中发挥作用，miRNA-130 具有调节细胞凋亡和自噬的作用。糖尿病患者内皮细胞中的miRNA-130a 下调，导致细胞凋亡和自噬增加。高血糖可促进血管内皮细胞凋亡的发生，从而引起血管内皮损伤[19]。糖尿病患者冻结肩的发病率高达30%[20]，其发病机制与多种炎症机制有关。然而，经过调查发现，多数糖尿病患者对于这一危险因素能否引起肩关节炎的感知程度并不高[21]。

2.2 冻结肩与高脂血症

国外学者曾通过病例对照研究，收集了排除患有糖尿病、甲状腺疾病、肩部手术或创伤的300 名肩周炎患者（病例组）以及包括900 名年龄和性别匹配的肩关节功能正常人群（对照组），通过Logistic 回归分析，计算了比数比和95% 置信区间，评估血清总胆固醇、测定低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇水平的连续数据，最终发现高脂血症与冻结肩有明显的相关性[22]，极低密度脂蛋白血症和非高密度脂蛋白胆固醇血症与原发性冰冻肩有显著关联，其中载脂蛋白A1（APO A1）的表达水平是冻结肩严重程度的影响因素，APO A1 G75A 多态性在更为严重类型的冻结肩患者中的发生率明显高于那些肩关节功能受限较少的患者[23]。有文献指出，高脂血症患者冻结肩的发病风险是健康人群的1.5 倍[24]。其具体的作用机制还未阐明，有可能与毛细血管的损害有关[25]。有文献报道，低密度脂蛋白容易被活性氧氧化修饰，从而诱导血管壁内皮细胞活化，导致细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，从而吸引炎症细胞和炎症相关细胞因子在肩关节组织聚集[26]。

2.3 冻结肩与甲状腺疾病

台湾学者通过7 年的生存分析队列研究，调查了100 万名甲状腺功能亢进症和冻结肩患者，对甲状腺功能亢进症患者和对照组人群粘连性肩关节囊炎的患病率和调整危险比（HR）进行评估，发现在4472 例甲状腺功能亢进症患者中，162 例（671/10 万人年）在24 122人年随访期间发生粘连性肩关节囊炎。甲状腺功能亢进症患者在7 年随访期间，患粘连性肩关节囊炎的调整HR 为1.22（95%CI，1.03 ～1.45），从而表明甲状腺功能亢进症是诱发粘连性肩关节囊炎的独立危险因素，特别是Graves 眼病（甲状腺相关性眼病），其发生机制与冻结肩的相关发病机制密切相关[27]。另外有文献报道，甲状腺功能亢进症与交感神经系统的激活有关，这可能是甲状腺功能亢进症与冻结肩有关的原因之一。Schiefer等[28]通过病例对照研究发现甲状腺功能减退与冻结肩的发病有关，双侧肩周炎较单侧肩周炎患者促甲状腺激素（TSH）的水平明显升高。随后Cohen[29]等对166 名治疗中或已完成治疗的肩周炎患者与129 名被诊断为肩袖撕裂的患者和251 名对照组受试者进行了比较，通过调查问卷的方式进行分析，问卷内容包含年龄、性别、体质指数（BMI）、职业、身体活动、甲状腺疾病和其他合并症的存在、吸烟和饮酒等，证实了甲状腺疾病特别是甲状腺功能减退和甲状腺良性结节的存在与肩周炎具有关联性，患有甲状腺疾病的个体肩周炎的发病风险可增加2.69 倍。也有学者认为甲状腺激素分泌异常可对软骨和肌腱生物学产生影响，从而引起肩部疼痛[30]，而长期的肩部疼痛将会增加冻结肩的患病风险。

2.4 冻结肩与痛风

台湾学者选取了39 094 例初诊痛风患者，随机抽取78 188 例配对对照，研究组和对照组的所有受试者均被跟踪，直到发生粘连性包膜炎（AC）事件，以COX比例风险回归分析评估AC 的后续风险，发现痛风是冻结肩发病的独立危险因素[31]。高尿酸作为诊断痛风的重要指标[32]，其单钠尿酸盐（MSU）结晶为痛风的致病因子。MSU 可激活多种免疫细胞，释放IL-1β、TNF-α以及其他炎症介质，其中IL-1β 是诱导急性痛风性关节炎的主要介质。MSU 可通过TLRs、NLRs 等信号通路激活IL-1β。有文献报道脂肪酸可增加MSU 对巨噬细胞的刺激，促进巨噬细胞分泌IL-1β，IL-1β 可诱导固有免疫细胞产生IL-6，刺激幼稚T 细胞向辅助性T 细胞17（Th17）分化，CD4+T 细胞中Th17 释放的IL-17 可通过诱导粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、趋化因子发挥募集中性粒细胞的作用[33-34]，从而产生关节炎。

2.5 冻结肩与恶性肿瘤

有学者通过前瞻性队列研究，从1995 年至2013 年将已经确诊的29 098 名恶性肿瘤患者与其发生冷冻肩的发病率进行统计分析，结果发现癌症会导致患者冷冻肩的发病风险增加，特别是肺癌、乳腺癌、非霍奇金瘤，其发病机制可能是肿瘤细胞侵犯了肩关节和周围神经、淋巴管[35-36]。也有报道称，行乳腺癌切除和重建术会增加患者冻结肩的发病风险[37]。PDPN 作为冻结肩的发病机制之一，有文献报道大量的PDPN 阳性成纤维细胞与肺腺癌、浸润性乳腺癌和食管鳞状细胞癌患者的预后不良有关[38]。

3 总结与展望

综上所述，可知冻结肩的发生与糖尿病、高脂血症、甲状腺功能亢进症、恶性肿瘤、痛风这几种疾病具有相关性。其中糖尿病与冻结肩的发病明确相关[39]，1型糖尿病患者原发性冻结肩的发病率可高达30%。与高脂血症相似，糖尿病所致冻结肩最终都以各种炎症因子引起肩部炎症、胶原纤维沉积为主要发病机制。这表明高脂血症与糖尿病具有相关性，两者同时存在可加剧炎症因子的生成[40]，但两者是否能够增加冻结肩的发病率暂时还没有相关研究予以证实。另外还有学者发现冻结肩具有遗传倾向，患有1 型糖尿的患者遗传性更高[41]，已有学者进行了相关方面的研究。上述五种疾病的共同作用机制表现为肩部炎症形成、血管增生、纤维胶原沉积，最终导致冻结肩的发生。炎症因子如TNF-α、IL-1、VCAM 表达的异常增高与冻结肩的发生关系密切，而MMP 减少也会增加冻结肩的发病风险，这为我们的后续研究及本病的治疗提供了新的方向。研究冻结肩及其相关疾病，有助于我们对冻结肩进行诊断、治疗及预防。由于本研究所收集到的文献数量有限，可能会产生一定的不足之处，在今后的研究中应尽量完善这一不足，进一步明确冻结肩的病因，为本病的临床诊治提供参考依据。