利奈唑胺用于耐多药肺结核治疗的不良反应分析

周付成 王家猛 陈茂伟

（宿迁市钟吾医院，江苏 宿迁 223800）

结核病为临床常见传染性疾病，抗病毒治疗为该病基础治疗方案，但近年来结核分枝杆菌耐药性逐渐增强，多表现出≥1种药物耐药情况，治疗难度较大，可能会出现结核分枝杆菌清除效果不满意、治疗周期延长等情况。利奈唑胺为人工合成的恶唑烷酮类抗生素，属高级别抗菌药物，对需氧革兰阳性球菌感染具良好抗菌效果，对厌氧菌同样具有一定抗菌活性，在结核病治疗中具有显著抗菌效果[1]。2016年世界卫生组织将利奈唑胺列为C组药物，确认其在耐多药肺结核中的治疗效果，多将其用于利福平耐药、长疗程耐多药肺结核联合治疗中，以提升耐多药肺结核治疗效果。但在应用利奈唑胺治疗期间，易发生药物不良反应，出现周围神经炎、恶心呕吐等症状，影响治疗完整性。有研究发现[2]，不同特征患者，其在应用利奈唑胺治疗期间不良反应发生率存在明显差异。为此，本次研究回顾性分析我院2020年1月至2021年12月期间45例应用利奈唑胺治疗出现不良反应的耐多药肺结核患者临床资料，分析其治疗期间不良反应特征，旨在为临床利奈唑胺治疗安全管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2020年1月至2021年12月期间45例应用利奈唑胺治疗出现不良反应的耐多药肺结核患者临床资料，男性24例、女性21例，年龄16～79岁，平均（45.34±6.11）岁；结核病病程1～16个月，平均（8.41±2.00）个月；肺结核类型：双侧肺部空洞29例、单侧肺部空洞10例、无肺部空洞6例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≤65岁。②符合耐多药肺结核诊断标准[3]。③结核菌检测（分子生物学检验、涂片检验等）阳性。④临床资料完整。排除标准：①利奈唑胺耐药。②妊娠或哺乳期妇女。③合并精神系统疾病。④血液系统疾病。⑤心功能不全。⑥肝脏、肾脏功能衰竭。⑦获得性免疫缺陷综合征。

此次研究已通过本单位伦理审查委员会审核，符合医学伦理要求。

1.3 方法 统计患者不良反应类型，包括神经系统（周围神经炎、视神经炎、失眠、头痛、味觉改变），血液系统（血小板减少、血小板及粒细胞减少、三系细胞减少、贫血），代谢障碍（高乳酸血症或乳酸酸中毒），消化系统（恶心呕吐、肝损伤、腹泻），皮肤及附件（皮疹）。统计患者发生不良反应后处置、转归情况。收集患者一般资料，包括性别（男、女），年龄（≤45岁、＞45岁），体质量（≤60 kg、＞60 kg），利奈唑胺起始剂量[600 mg（bid）、600 mg（qd）]，病程（≤8个月、＞8个月）。

1.4 观察指标 ①分析耐多药肺结核患者应用利奈唑胺治疗期间不良反应特征及处置、转归情况。②分析不同特征患者利奈唑胺治疗不良反应发生率差异性。

1.5 统计学方法 采用的数据统计软件为SPSS 24.0。用率（%）表示计数资料，用（）表示计量资料，并分别用χ2检验、t检验；P＜0.05为统计学结果验证标准。

2 结果

2.1 利奈唑胺不良反应类型 45例患者中，共发生不良反应5 1 次，不良反应主要涉及神经系统（43.14%）、血液系统（35.29%）、代谢障碍（3.92%）、消化系统（13.73%）、皮肤及附件（3.92%），其中神经系统、血液系统不良反应发生率最高；不良反应类型比较中，其中不良反应发生率前3名分别为周围神经炎（31.37%）、血小板减少（22.53%）、恶心呕吐（9.80%）。见表1。

表1 利奈唑胺不良反应类型

2.2 不良反应发生时间及处置转归情况 不良反应主要发生于治疗后1～3个月。见表2；51次不良反应中，共计严重不良反应14次（27.45%），包含1次视神经炎（经停药或对症治疗后，视力均逐渐恢复），18次血液系统不良反应（13次停药、5次未停药，经药物治疗或输注血浆后均好转），1次肝损伤（停药，经保肝降酶治疗后好转），2次乳酸酸中毒（均停药，停药3 d、5 d后指标恢复正常）。一般不良反应共计37次（72.55%），包含21次神经系统症状，其中 16次周围神经炎（未停药，9次接受营养神经治疗后改善，余7次周围神经炎营养神经后无明显改善），1例视神经炎，2次味觉改变（未停药，接受营养神经治疗后改善），1次失眠及1次头痛（未停药，经镇静催眠药物治疗后改善），5次恶心呕吐、1次腹泻（未停药，经止泻、止吐等治疗后症状缓解），2次皮疹（停药后指标恢复正常，后继续用药）。

表2 不良反应发生时间

2.3 不良反应发生特征 男性不良反应发生率为58.82%，与女性41.18%相近（P＞0.05）；年龄≤ 45岁不良反应发生率为54.90%，与＞45岁45.10%相近（P＞0.05）；体质量≤60 kg不良反应发生率为64.71%，较体质量＞60 kg的35.29%高（P＜0.05）；起始用药剂量为600 mg（bid）不良反应发生率为76.47%，较600 mg（qd）的23.53%高（P＜0.05）；病程≤8个月不良反应发生率为47.06%，与＞8个月的52.91%相近（P＞0.05）。见表3。

表3 不良反应发生特征

3 讨论

耐多药肺结核为结核病治疗重点，发生原因与细菌基因突变、固有耐药机制等因素有关，具有治疗病程长、治疗费用高、病死率高等特点，且耐药数量多，治疗难度随之增加。利奈唑胺为第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，2007年于我国临床应用，经多年临床研究表示，该药对多重耐药肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等多种耐药革兰阳性球菌均具强大抑菌作用。其在治疗中，会作用于翻译系统起始阶段，与细菌50S核糖体亚单位相结合，通过阻止70S起始复合物形成、抑制mRNA与核糖体连接，以抑制细菌蛋白质的合成。因该药抗菌过程较独特，因此无其他抗菌药物交叉耐药情况。该药口服后完全吸收，生物利用度为100%，且组织、体液穿透性好，在皮肤、肌肉、肺部、脑脊液等组织中均具较高浓度[4]。但在该药治疗期间，不良反应发生率偏高，部分严重不良反应患者需要通过停药、对症治疗，以保证治疗安全性，可能会影响耐多药肺结核抗菌治疗完整性及治疗效果。因此，了解利奈唑胺对耐多药肺结核患者治疗不良反应情况，对可防控不良反应予以重点干预为本次研究目的。

3.1 利奈唑胺不良反应类型及严重程度 本次研究结果显示，45例患者中，共发生不良反应51次，不良反应主要发生于治疗后1～3个月，其中严重不良反应 14次（27.45%），包括视神经炎、血液系统、肝损伤、乳酸酸中毒，分析原因如下。

视神经炎：利奈唑胺对视神经损伤原因尚不清晰，但一般认为可能与利奈唑胺对线粒体功能影响有关[5]。因线粒体结构与细菌相似，在应用利奈唑胺治疗过程中，可能会干扰线粒体功能，出现线粒体蛋白合成能力下降情况。视神经对线粒体蛋白依赖性较强，若出现线粒体蛋白含量下降，进而会造成患者视神经损伤，出现视力下降症状[6]。本次研究中，出现1例严重视神经炎症状，经停药或对症治疗后，视力均逐渐恢复，另1例视神经炎患者为轻症，未停药，经营养神经治疗后症状改善。提示在对耐多药肺结核患者治疗中，需定期进行患者视力水平检查，以便及时发现其视神经炎症状并尽早干预，以减轻其视神经炎损伤。

血液系统不良反应：血液系统不良反应与利奈唑胺治疗中可逆性骨髓抑制、免疫介导下的红细胞生成抑制、血小板破坏作用有关[7-8]。本次研究结果显示，18次血液系统不良反应程度均严重，其中13次接受停药干预，但患者经药物治疗或输注血浆后症状均有改善。提示在应用利奈唑胺治疗中，需定期进行患者血细胞水平监测，若血细胞下降程度较轻，可在不停药下进行相关治疗，但若血细胞下降速度较快，需立即停药并实施针对性治疗，以促进其血细胞水平恢复。

肝损伤：本次研究中，肝损伤发生率相对较低，但不良反应程度较严重，但目前为止，在应用利奈唑胺治疗中肝损伤发生原因尚不清晰[9-10]。提示在应用利奈唑胺治疗中，需加强患者肝功能监测，同时避免使用会增加肝脏损伤药物治疗，以保持其肝功能 稳定性。

乳酸酸中毒：利奈唑胺引发乳酸酸中毒原因，可能与该药会抑制线粒体蛋白合成能力有关，出现恶心、呕吐、腹泻、低碳酸血症等情况，需要立即停药[11]。本次研究结果显示，乳酸酸中毒后，停药 3～5 d其各项指标均恢复正常。

3.2 利奈唑胺不良反应发生原因分析 本次研究以患者一般资料为基础进行利奈唑胺不良反应原因分析，结果显示，体质量、利奈唑胺初始使用剂量，均会影响其不良反应发生率，考虑原因如下。

体质量：本次研究结果显示，体质量≤60 kg不良反应发生率为64.71%，较体质量＞60 kg的35.29%高，提示较低体质量水平患者更易发生利奈唑胺不良反应。分析原因为耐多药肺结核属高消耗疾病，患者易出现营养不良情况，且若其体质量水平较低，提示患者可能存在营养不良、自身免疫异常等情况，影响自身免疫能力对细菌清除作用，增加抗菌治疗难度，延长药物治疗周期，出现利奈唑胺不良反应耐受性低情况，增加不良反应发生率及不良反应严重程度，与聂文娟等[12]学者研究结果一致。因此在应用利奈唑胺治疗前，需对低体质量、营养不良患者进行营养支持，以提升其利奈唑胺治疗耐受性。

初始使用剂量：本次研究结果显示，起始用药剂量为600 mg（bid）不良反应发生率为76.47%，较 600 mg（qd）的23.53%高，提示初始负荷剂量加重，会影响机体对该药耐受度下降情况，在用药后短时间内即可发生用药不良反应。提示在对耐多药肺结核治疗中，初始用药剂量可选择600 mg（qd），以降低药物不良反应发生率。

综上，利奈唑胺在对耐多药肺结核治疗中，不良反应多发生于治疗后1～3个月，周围神经炎、血小板减少、恶心呕吐为主要不良反应，严重不良反应主要为视神经炎、血液系统、肝损伤、乳酸酸中毒，不同体质量、起始用药剂量均会影响不良反应发生率。