研究发现STING蛋白的一个新的结合位点

据Lu D 2022年4月6日（Nature，2022 Apr 6.Doi：10.1.38/s41586-022-04559-7.）报道，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员对一种通常被称为STING的关键免疫蛋白进行近原子分辨率成像时发现它的一个以前未被认识的结合位点，该结合位点似乎对发起免疫攻击至关重要。这些研究结果可能会带来操纵STING的新方法，以促进更强的免疫反应或阻止它在自身免疫性疾病中的作用。

STING是先天免疫系统的核心部分，而先天免疫系统是对抗病毒、细菌和癌症的第一道防线。cGAS传感蛋白如果检测到细胞中外来DNA，它会产生环状GMP-AMP（cGAMP）的信使分子，激活了STING。接着，STING启动了几个信号通路，刺激炎症分子和化学信号的产生，从而促使细胞清理废弃物以消灭入侵者。

德克萨斯大学西南医学中心与Zhang实验室和Bai实验室先前合作，用低温电子显微镜（cryo-EM）首次拍摄到STING结构图。尽管他们阐明了控制STING活性的一些基本机制，但是这种蛋白究竟是如何转换为活性形式的仍不清楚。为了回答这个问题，Zhang实验室和Bai实验室将纯化的STING蛋白与cGAMP混合，并使用冷冻电子显微镜对所产生的产物进行成像。结果观察到较少的活化STING分子，而且那些存在的活化STING分子也是不稳定的。为了增加可用于成像的活化STING的数量，研究人员加入了化合物53（C53）的研究性药物，它目前正作为STING激活剂进行抗癌治疗的测试。C53被认为与cGAMP结合在STING上的同一位点。cGAMP和C53的组合使用产生了明显更多的活化STING分子。但是当研究人员在低温电子显微镜图片上寻找C53时，发现它的结合位置与cGAMP完全不同，在STING分子的另一端。

这个新发现的活化STING的结合位点完全出乎意料。他们称它为“隐性口袋（cryptic pocket）”，因为它似乎是在对C53作出反应时形成的。当C53不存在时，没有证据表明这个位点存在。STING似乎需要cGAMP和C53才能被强烈和稳定地激活，这一事实表明，细胞中可能存在一种类似于C53的未知分子以发挥同样的作用。