左西孟旦治疗急性心力衰竭分子机制及临床应用研究新进展

张文瑜（天津市静海区医院,天津 301600）

2015年，全球约有4000万人罹患心力衰竭。而在65岁以上的人中，心力衰竭的发生率为6%-10%，而75岁以上的人，患病率超过10%。在美国，2020年约有580万人受到患有心力衰竭的影响，每年新发病例高达55万。急性心力衰竭（Acute heart failure，AHF）是心力衰竭的主要类型，也是临床常见及多发的心脏泵血功能障碍性疾病，疾病特点为患者大多存在不同程度的心脏基础疾病，在某些诱因下心功能快速降低，同时伴有血流动力学紊乱并伴有严重的射血分数减低，AHF死亡率高，患者在接受有效的正规治疗后，其两年内病死率依然高达30%左右。AHF患者确诊后，大多需要长期应用抗心力衰竭或正向肌力药物以维持正常的心输出功能，用以保证机体正常的血液供应[1]。左西孟旦（INN）是一种钙增敏剂，它增加了心脏对钙的敏感性从而发挥正性肌力作用。

1 急性心力衰竭概述

急性心力衰竭是一组急性临床综合征，患者将因各种致病因素导致机体内心脏功能异常，心肌迅速表现为舒张功能或收缩功能障碍，从而由于减少心输出量，引发组织灌注不足、急性淤血等情况，具有发病急、病情变化快、病死率及复发率高等特点[2]。研究显示[3]，急性心脏排血或充盈受阻、急性心肌严重受损、急性心肌梗死（广泛性）、高血压危象等情况均可引发急性心力衰竭，其发生诱因包括情绪激动、心脏负荷加重（妊娠、分娩等）、体力透支、心律失常、感染、内环境紊乱（电解质、水、酸碱度等）、药物作用（如抗心律失常药物使用不当等）等。Killip分级可准确反映急性心力衰竭患者实际病情[4]，是指导临床医生合理对症治疗的主要依据：①I级：无心力衰竭、心功能失代偿等相关表现；②II级：确诊为心力衰竭，诊断依据由世界卫生组织（world health organization，WHO）提供；③III级：肺部出现湿啰音、明显肺水肿等严重心力衰竭表现；④IV级：患者表现为心源性休克。

研究表明[5]，急性心力衰竭患者可有或没有心脏疾病史，临床症状包括急性左右心功能不全、舒张或收缩性心功能不全、前后负荷失稳、心律失常等，若病情较重甚至引发心源性休克、晕厥等严重后果。近年来，由于多种因素（生活节奏加快、周围环境恶化、饮食结构改变、工作压力增加、人口老龄化进程加速等）共同作用，急性心力衰竭发生率呈显著上升趋势，严重威胁民众的生活质量及生命安全，已引起相关临床医务人员注意。

2 左西孟旦治疗急性心力衰竭分子机理

2.1 增加心脏对钙的敏感性提高心输出量 左西孟旦可对内脏动脉、肾动脉、肺动脉、体动脉、冠状动脉、体静脉、门静脉、大隐静脉等血管具有显著的扩张作用，目前已用于临床治疗急性心力衰竭疾病。研究表明[6-7]，左西孟旦给药后通过对肌动蛋白进行作用从而使其调节能力得到改善，心肌纤维对钙离子（Ca2+）敏感性随之增加，开放细胞膜上的ATP敏感钾（K）通道、血管中Ca2+活化通道、电压依赖性钾离子（K+）通道，在扩张血管、冠状动脉的基础上同时可增加心肌收缩效果，心脏负荷状态得到有效改善，达到治疗急性心力衰竭的用药目的。研究表明[8-10]，左西孟旦进入人体后可独立于α肾上腺素能刺激实现正性肌力作用，因此急性心力衰竭患者可同时接受左西孟旦、α受体阻滞剂治疗，有利于达到更为迅速的疾病控制效果，保障患者疗效及生命安全。此外，左西孟旦给药后Ca2+与肌钙蛋白C相互作用的亲和力并未受到影响，在增加心肌收缩力的同时并不影响其耗氧量。

2.2 左西孟旦抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡发挥正向肌力作用既往相关研究证实，炎性细胞因子如白细胞介素、肿瘤坏死因子、C反应蛋白、氧化应激反应以及心肌细胞凋亡均在急性心力衰竭的发生发展过程中起到关键作用[11]。上述细胞因子在患者血清或心肌细胞中的水平增加，明显降低心肌细胞的收缩力，干扰心肌细胞对钙离子的敏感性，从而降低心输出量。左西孟旦可通过降低血清N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、脂质过氧化物丙二醛（MDA）、白细胞介素-6（IL-6）水平从而达到抗炎、抗氧化及抗心肌细胞凋亡的目的[12-14]。

2.3 肌钙蛋白对Ca2+敏感性增加增强心肌收缩力 左西孟旦给药后心肌收缩力随之增加，其特点为当细胞内钙离子于收缩期内浓度上升时左西孟旦将结合肌钙蛋白，而处于舒张期钙离子浓度下降时左西孟旦则与肌钙蛋白解析分离，从而达到选择性收缩期钙离子的增敏效果。上述结果提示使用左西孟旦并不会因细胞内钙离子超负荷而引起心律失常，此外，细胞内部钙离子转运功能也无需增加，心肌耗氧量并未明显改变（增加）[15]。

2.4 开放ATP敏感钾（K）通道 ATP敏感钾（K）通道位于血管平滑肌细胞膜、线粒体膜上，将其开放后可获得显著的血管扩张效果[16]。左西孟旦通过增加血管平滑肌中对三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾通道，使平滑肌松弛而发挥血管舒张作用降低后负荷，从而改善心功能[17-18]。

3 左西孟旦治疗急性心力衰竭

目前左西孟旦对急性心力衰竭的治疗效果已获得大多数医疗专家学者认可并广泛应用于临床疾病治疗过程中。欧洲急性心力衰竭指南（2005）建议，使用左西孟旦治疗的最佳适应证为收缩功能不全所致心力衰竭（应排除存在严重低血压的症状性低心排血量）、失代偿的低排血量性心力衰竭[19]。

多项研究证明[20-21]，左西孟旦给药后对急性心力衰竭的治疗效果优于多巴酚丁胺。有研究显示，将严重低心排血量心力衰竭患者分为两组，并于24h内分别注入多巴酚丁胺、左西孟旦，其中左西孟旦组给药后患者血流动力学得到改善，心输出量增强且心衰症状均好转或消失，显著降低心肌缺血、心律失常等异常情况发生率，3个月后死亡率仅为26%，而多巴酚丁胺组3个月后死亡率则高达38%（P＜0.05，有统计学意义）。

不同剂量左西孟旦应用于急性心力衰竭治疗效果仍较为明显[22-23]。Altenberger[24]等人选取504名急性心肌梗死后肺水肿（急性）患者作为研究对象，将其分为五组后其中四组分别给予不同剂量左西孟旦，另设一组做对照研究。结果显示，经左西孟旦治疗的患者14d病死率仅为11.7%，而使用空白对照剂治疗的对照组患者14d病死率则高达19.6%，两组数据对比P=0.031（差异具有统计学意义），提示左西孟旦可显著降低急性心肌梗死后肺水肿（急性）患者病死率。此外，对四组急性心肌梗死后肺水肿（急性）患者给予不同剂量左西孟旦使用情况分析可知，高速率组可显著增加低血压、局部缺血发生率，而其他三组患者对药物耐受性均较优，因此提示临床医生应准确掌握左西孟旦治疗急性心力衰竭应用方法，接诊后根据患者实际情况合理选择给药剂量，从而使药物拥有理想的有效性及安全性[25-26]。

4 展望

左西孟旦给药后在获得显著强心功效的同时并不存在传统正性肌力药物所具有的缺陷（如不良反应较高等），在治疗急性心力衰竭过程中具有重要的临床意义。提示临床医生接诊急性心力衰竭患者后应根据其实际情况尽早加用左西孟旦，尽早使患者的循环稳定，改善预后。