FDA发布第三份以患者为中心的药物开发(PFDD)指南草案

日前，FDA发布指南草案《以患者为中心的药品研发：选择、开发、或修改适合目的的临床结局评估》，这是以患者为中心的药物开发（PFDD）系列指南文件中的第3份，要求利益相关方（患者、护理人员、研究人员、医疗产品开发人员和其他人）如何从患者和护理人员那里收集和提交患者体验数据和其他相关信息，以用于医疗产品开发和监管决策。

PFDD是从患者对自身疾病的经验、观点、需求出发，将患者需求纳入药物开发和审评中，以求为患者提供更好的真实世界疗效的系统性方法。

第三份PFDD系列指南主题

1为预期的患者人群收集准确且有代表性的患者体验数据的方法。

2确定与疾病/症状和治疗负担相关的对患者产生重要影响的内容的途径。

3选择、调整、开发和验证临床试验结局评估（COA）以判别对患者重要结果的方法。

4收集和分析COA数据用于监管决策的措施、标准和技术，包括选择基于COA的终点，并确定该终点变化的临床意义。

《21世纪治愈法案》规定，在2017年6月之后提交的新药申请，需要包含用于审评的患者体验数据（Patient Experience Data，PED），具体指从相关群体（患者、患者的家庭成员和照顾者，患者权益组织，疾病研究基金会，研究人员和制药商等）处收集到的可以表征患者对一类疾病/病症体验的信息，包括此类疾病/病症或相关治疗或临床研究的影响以及患者对其疾病或病症治疗的偏好。

突出信息的代表性

该指南着眼于信息收集时的目标人群和采样策略，概述了构成患者体验数据的内容，并对患者体验数据收集的一般考虑进行阐述，为利益相关方提供了按逻辑顺序排列的一列问题，为多种数据收集提供指导，介绍了涵盖了收集患者体验数据的研究目标的定性和定量方法，以及不同复杂程度的采样方法以及案例。附录中列有数据提交标准和要求。

侧重信息的重要性

该指南使用了许多示例详细说明了如何确定对患者最重要的关键考虑因素，以及如何进行定性研究，具体包括一对一访谈、焦点小组等定性研究方法、调研管理的定量研究方法、混合方法以及对一些注意事项的描述。附录中介绍了其他定性方法、选择定性数据收集方法的注意事项，定性研究的学习材料及数据分析，筛选和结束面谈研究。

着眼于信息的可评估性

并不是所有被患者及相关人员认为重要的事情，最终都能被证明有临床意义，或可用于评估。因此，重要的是，如何选择评估项目以体现临床收益，考虑如何识别或开发适用于药物开发目的的COA，从而评估对患者重要的结局。

该指南提供了COA评估的一般性指导，旨在帮助申办方在医疗产品开发计划中整合高质量的患者健康措施。

第三份指南的整体结构

临床试验中的COA概述，包括：描述COA的四种类型、COA评估的内容、目的和背景、是否有足够的证据支持其使用。

COA指可以通过临床医生、患者、非临床医生观察员的报告或基于效果的评估来评估临床结局，是描述或反映患者感觉、功能或存活情况的量度。COA评分可用于支持临床试验背景下的疗效、有效性和安全性，以确定医疗产品的临床获益和风险。COA有四种类型：患者报告结局（PRO）、观察者报告结局（ObsRO）、临床医生报告结局（ClinRO）和基于表现的结局（PerfO）。附录A、B、C和D分别包括每种类型的COA的额外考虑因素以及概念框架的说明。选择使用哪种类型的COA是由要测量的需求概念及其应用背景（使用背景）驱动的。临床试验中可以使用多种类型的COA来获取患者体验以及患者疾病或病症的状态。申报者还应告知FDA他们打算如何解释COA中的得分。COA是否符合用途，取决于其作为证据的强度，以支持使用背景下的需求概念（编者注：concept of interest，即患者在疗法中的重点体验，代表着患者的需求，也就是COA必须要关注的内容，暂译“需求概念”以帮助理解本文），当“与医疗产品开发工具相关的验证水平足以支持其使用环境”时，COA被认为是合适的。

申报者和COA开发者在选择、修改或开发COA时可能会考虑的一般过程可参考临床试验中以患者为中心的结果测量的一般路线图，虽然可能并不适合所有的开发计划。

第一步是了解疾病或病症，下一步是临床获益和风险的概念化。概念模型可用于支持路线图的前两部分。之后需要选择或在必要时制定COA来衡量需求概念。路线图描述了申办方为达成合乎目的的COA可采取的建议途径。申报方可以以概念框架的形式构建插图，从而在路线图中展示临床试验中选择COA的每个步骤的结果。概念框架总结了①目标人群中患者的相关经历，②针对评估的具体需求概念，③为每个需求概念拟定的COA类型，④特定的COA是如何产生反映需求概念的得分的。当存在多个需求概念和COA时，概念框架会特别有用。

FDA建议申报方尽早并在整个医疗产品开发过程中寻求FDA的意见，以确保COA适用于预期的使用环境。

如何构成充分的论证，从而证明COA在特定使用环境下评估需求概念能力。

提交给FDA的符合目的的COA的循证理由应考虑八个组成部分：①由COA类型来评估需求概念；②所选COA指标涵盖了需求概念的所有重要方面；③受访者理解措施制定者所预期的指令和项目/任务；④COA的得分不会受到不属于需求概念的过程/概念的过度影响；⑤对COA的反馈评分的方法适用于评估需求概念；⑥COA的得分与患者需求概念相关的具体健康经历相对应；⑦评分足够敏感，可以反映患者体内使用背景下需求概念随时间的变化；⑧COA评分的差异可以根据对患者体验的预期影响进行解释和沟通。

该指南中还讨论了评估每个组成部分可能的证据来源。不同的试验和使用背景可能需要不同的基本原理和/或证据来支持符合目的的COA。某些类型的研究可能会提供支持多个成分的证据。