影像组学评估宫颈癌淋巴结转移与脉管间隙浸润的研究

赵小菊，雷军强，高玉岭，郭转转，胡国翠，张 跃

（1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院放射科甘肃省智能影像医学工程研究中心 甘肃省放射影像临床医学研究中心，甘肃 兰州 730000）

宫颈癌是女性第4 大癌症，其中约85%的死亡率发生在发展中国家[1-2]。多数研究证实淋巴结转移是影响宫颈癌患者临床预后最重要的影响因素[3-4]。2018 版宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）分期[5]正式将淋巴结转移纳入分期系统，淋巴结转移在宫颈癌诊断、治疗及预后中的重要性日益受到重视。由于术前预测淋巴结转移存在困难，可能导致存在淋巴结转移的患者通常需要术后追加额外的化疗或放化疗，而且，不同治疗方式的结合可能会导致患者不良反应的发生率以及疾病的复发率增加，影响患者整体临床预后结局[6]。

淋巴脉管间隙浸润（Lymphovascular space invasion，LVSI）是恶性肿瘤常见的一种病理特征。多数研究[7-8]表明LVSI 是宫颈癌发生淋巴结转移的独立危险因素。Singh 等[9]对早期宫颈癌患者的预后因素研究显示，LVSI 阳性会影响患者总生存率和无病生存率。2019 年美国国立综合癌症网络（NCCN）宫颈癌临床实践指南指出对于早期宫颈癌患者，是否存在LVSI 对其治疗方式存在影响。同样，对于局部晚期宫颈癌患者[10]发现术前新辅助化疗可显著降低LVSI 发生率，也有助于减少微转移及改善患者预后。由于在新辅助化疗之前缺乏判断LVSI 的技术，导致低估了新辅助化疗在改善患者预后中的作用。因此，术前有效预测淋巴结转移与LVSI 对宫颈癌患者选择手术方式以及术前选择新辅助化疗具有重要意义，影响患者的临床预后及生活质量。近年来，影像组学逐渐成为研究热点，作为一种无创，低成本的方法对肿瘤分类、疗效及预后评估中均取得了较高的预测价值[11-13]。本研究利用功能成像ADC 图与解剖成像T2WI-FS 建立影像组学标签模型，评估对宫颈癌淋巴结转移与LVSI 的诊断价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集我院2018 年10 月—2019 年12 月行MR 检查并经手术病理证实的244 例宫颈癌患者，按照纳入标准：①接受全子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者；②淋巴结转移及LVSI 均由最终病理及免疫组化证实；③所有患者均行3.0T MR 检查，包括轴位T2WI-FS 及ADC 图像；④患者临床资料及病史完整。排除标准：①行MR 检查前接受新辅助化疗或其他方式的治疗；②术前接受化疗或放射治疗；③图像质量差难以进行结果测量；④参与本研究过程中合并其他子宫恶性肿瘤病史，最终纳入符合标准患者77 例。

1.2 磁共振图像采集参数

所有患者图像均在同一台MR 扫描仪上获得（Siemens Skyra 3.0T），使用相控阵8 通道的腹部线圈，病人以仰卧位置于检查床，采集过程中病人自由呼吸。扫描序列及参数包括，轴位T2WI-FS：TR=5 990 ms，TE=66 ms，FOV＝320 mm×320 mm，矩阵＝320×224，层厚4 mm；表观扩散系数图ADC：b值=0/900 s/mm2，TR=4 700 ms，TE=58 ms，FOV=380 cm×304 cm，矩阵=160×96，层厚4 mm。

1.3 图像分割

所有图像以DICOM 格式读取、处理，利用Artificial Intelligent Kit（A.K.，GE Healthcare）软件进行图像预处理，然后将预处理图像导入ITK-SNAP（http://www.itksnap.org）软件进行ROI 勾画，首先由1 名具有5 年工作经验的放射科诊断医师进行病灶手动ROI 勾画，然后由1 名具备10 年以上工作经验的放射科医师对病灶范围进行确认。

图1 利用ITK-SNAP 进行手动勾画ROI 并生成3D 瘤体结构。Figure 1.ROI is manually outlined by ITK-SNAP and 3D tumor structure is available.

1.4 特征提取与降维

分别提取病灶在T2WI-FS 和ADC 图中的402个组学特征值，包括：①体素强度的一阶统计特征值42 个；②形态学特征（Form factors）值15 个；③灰度共生矩阵（GLCM）特征；④Haralick 参数特征10 个；⑤灰度游程矩阵（GLRLM）特征；⑥灰度区域大小矩阵（GLSZM）特征值11 个；⑦基于GLCM 和GLRLM的步长特征值324 个。采用单因素方差分析和秩和检验（ANOVA+MW）联合LASSO 方法，降维筛选与淋巴结转移和LVSI 高度相关的最佳特征值。

1.5 统计分析

采用SPSS 25.0 软件和MedCalc 16.8.4 软件进行统计分析。分析患者临床基本特征与淋巴结转移和LVSI 之间的关系，其中呈正态分布的连续变量采用t 检验，等级资料采用秩和检验，分类资料采用卡方检验，当P≤0.05 表示差异具有统计学意义。此外，纳入最终获得的影像组学特征建立二元Logistic回归模型，再利用MedCalc 软件绘制受试者工作特性曲线（ROC）分别评价各组学标签的诊断效能。

2 结果

2.1 临床基本特征与淋巴结转移和LVSI 之间的关系

临床基本特征中宫颈间质浸润深度在患者组间具有统计学差异（P＜0.05），见表1。患者临床基本特征与淋巴结转移和LVSI 之间的关系，只有宫颈间质浸润深度与淋巴结转移和LVSI 之间存在相关性（P＜0.05），且LVSI 与淋巴结转移之间存在显著相关性（P=0.001）（表2）。

表1 患者临床基本特征在淋巴结转移和LVSI 组间的差异

表2 患者临床基本特征与淋巴结转移和LVSI 之间的关系

2.2 T2WI-FS 与ADC 影像组学标签评估宫颈癌淋巴结转移的结果

基于T2WI-FS 和ADC 影像组学特征评估宫颈癌淋巴结转移，经降维后最终获得具有统计学意义的影像组学特征参数分别为4 个（Correlation_angle0_offset7，GLCMEntropy_AllDirection_offset1，LongRunEmphasis_angle0_offset7，ShortRunEmphasis_an gle0_offset7）和12 个（Kurtosis；ClusterShade_AllDire ction_offset4，ClusterShade_AllDirection_offset7，Clust erShade_angle0_offset1/4，ClusterShade_angle45_off set1，ClusterShade_angle90_offset7，Correlation_angle 0_offset7，Correlation_angle45_offset4，Correlation_ang le90_offset4，ShortRunEmphasis_AllDirection_offset1，ShortRunEmphasis_angle0_offset1，ShortRunEmphasis_angle135_offset1）。T2WI-FS 与ADC 组学标签评估淋巴结转移的诊断效能见表3，得出T2WI-FS 与ADC 影像组学标签对淋巴结转移均具有一定的诊断准确性且具有较高的特异度。但两者相比，ADC影像组学标签的诊断效能更高（图2）。

图2 分别代表T2WI-FS、ADC 影像组学标签评估宫颈癌淋巴结转移的ROC 曲线。Figure 2.ROC curve of the radiomics signature based on T2WI-FS and ADC for diagnosing lymph node metastasis in cervical cancer.

表3 不同组学标签评估宫颈癌淋巴结转移与LVSI 的诊断效能

2.3 T2WI-FS 与ADC 影像组学标签评估宫颈癌LVSI 的结果

基于T2WI-FS 和ADC 组学特征评估宫颈癌LVSI，经降维后最终得到具有统计学意义的影像组学特征参数分别为13 个（GLCMEntropy_angle135_offset1，MajorAxisLength，SphericalDisproportion，Correlation_angle0_offset7，GLCMEntropy_All Di rection_offset1，GLCMEntropy_angle45_offset1，GLCMEntropy_angle90_offset1，LongRunEmphasis_AllDi rection_offset7SD，RunLengthNonuniformity_AllDirect ion_offset1_SD，RunLengthNonuniformity_AllDirection_offset4_SD，ShortRunEmphasis_AllDirection_offset4_SD，Sphericity，SurfaceArea）和11 个（ShortRunEmphasis_angle0_offset7，InverseDifferenceMoment_angl e0_offset4，ShortRunEmphasis_angle0_offset4，Correlation_angle0_offset7，Inertia_angle0_offset7，LongRun-HighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset1_SD，Lo wGreyLevelRunEmphasis_AllDirection_offset1_SD，Sh ortRunEmphasis_angle0_offset1，ShortRunEmphasis_a ngle135_offset1，ShortRunLowGreyLevelEmphasis_angle45_offset1，ShortRunLowGreyLevelEmphasis_angle 90_offset1）。T2WI-FS 与ADC 组学标签评估宫颈癌LVSI 诊断效能见表3，同样得出，T2WI-FS 与ADC影像组学标签对LVSI 具有一定的诊断准确性。且两者组学标签相比，ADC 组学标签的诊断效能更高（图3）。

图3 分别代表T2WI-FS、ADC 影像组学标签评估宫颈癌LVSI 的ROC 曲线。Figure 3.ROC curve of the radiomics signature based on T2WI-FS and ADC for diagnosing LVSI in cervical cancer.

3 讨论

磁共振多参数、多序列的成像方式在宫颈癌诊断、治疗及预后评估中具有重要的应用价值，选择最佳成像序列建立影像组学标签模型对宫颈癌的研究将更具价值。T2WI-FS 能够提供病灶与周围组织间更高的对比度，清晰显示病灶形态学特征；ADC 作为DWI 的定量参数指标，不仅能够反映病灶形态学特征，还反映了病灶内质子扩散程度。有研究表明[14]ADC 值与肿瘤细胞数量和侵袭程度呈负相关，可见ADC 图能够提供更多肿瘤内部的信息特征。故本研究采用T2WI-FS 解剖图像与ADC 功能图像组学标签分别评估宫颈癌淋巴结转移与LVSI。

3.1 影像组学标签评估宫颈癌淋巴结转移

利用T2WI-FS 与ADC 影像组学标签模型预测宫颈癌淋巴结转移，发现两者组学标签模型对淋巴结转移均具有良好的预测性能，且ADC 组学标签的预测效能更佳。早期，Becker 等[15]分析了23 例宫颈癌患者的ADC 组学特征预测宫颈癌淋巴结转移，结果发现一阶统计特征的峰度与偏度可有效区分是否存在淋巴结转移。但有研究发现[16]二阶纹理特征组学模型更优于一阶统计特征用于临床预测研究，本研究中提取肿瘤组学特征参数包括一阶统计特征、形状特征以及二阶纹理特征等，所涵盖组学特征范围较广，可获得最佳特征参数建立模型用于临床研究，且最终纳入组学标签的特征值基本均为纹理特征，可见反映肿瘤各体素之间的空间关系的特征值更能反映肿瘤内部异质性，并判断其与淋巴结转移之间的关系。

Wu 等[17]选 择T2WI 与ADC 序 列 中3D-ROI 的瘤体及瘤周组织组学特征预测宫颈癌淋巴结转移，同样发现组学标签可有效预测宫颈癌淋巴结转移，其中，单纯模型的T2瘤周组织组学标签预测淋巴结转移的特异度最高，而在组合模型中，T2瘤体+瘤周组织组学标签预测淋巴结转移的敏感度最高。为进一步提高预测效能，对临床特征（淋巴结短径＞10 mm、肿瘤最大直径、FIGO 分期）与淋巴结转移之间的关系进行分析，发现淋巴结短径＞10 mm 为预测淋巴结转移的最佳指标，故建立T2瘤体+瘤周组织组学标签与淋巴结短径＞10 mm 的决策树模型，该模型对淋巴结转移的诊断效能最高，甚至在验证组中敏感度达到100%。可见，影像组学标签模型联合临床资料特征的大数据研究，能够建立最佳预测模型，进一步提高疾病诊断、疗效预测及预后的准确性，为今后临床研究提供新方法。

3.2 影像组学标签评估宫颈癌LVSI

由于病理活检标本有限，所提供的信息无法准确术前评估LVSI 状态。国内学者Yang 等[18]和李淑健等[19]分别利用磁共振功能成像ADC 与T2mapping判断LVSI，得出最小ADC 值与T2值均可区分LVSI阴性或阳性，但两者的诊断敏感度、特异度存在一定程度的差异，且T2mapping 并非常规扫描序列，其研究需要额外进行扫描。本研究采用具有较高可重复性的组学方法预测宫颈癌LVSI，建立T2-FS 与ADC 组学标签模型，结果发现T2-FS 与ADC 影像组学标签预测LVSI 的AUC 分别为0.816、0.850，两者均具有良好的预测效能，能够较好的预测LVSI状态，两者相比，同样发现ADC 组学标签的诊断效能更佳。可见，与解剖图像的组学标签相比，功能成像组学标签在判断淋巴结转移与LVSI 更具优势。

此外，Wu 等[20]纳入56 例宫颈鳞癌患者，分割T2WI、T2-FS、ADC 以及DCE-MR 中Ktrans、Ve和Vp定量参数图中的组学特征，发现反映肿瘤灌注信息的组学特征要优于扩散信息的组学特征，更优于信号强度的组学特征，可见，能够提供更多肿瘤内部微环境特征的功能影像数据在组学研究中更具价值。

影像组学标签可作为一种有效的影像学标志物用于判断宫颈癌淋巴结转移与LVSI，且功能成像组学特征的诊断性能要优于信号强度图像的组学特征。该结论期望为今后组学研究选择适宜的原始数据提供有价值的信息。