糖尿病视网膜病变临床研究网络研究进展

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病严重的并发症之一，常造成视力下降、视野缺损、玻璃体积血，严重者甚至出现牵拉性视网膜脱离，最终失明。美国40岁及以上糖尿病患者人群中，约28.5%的患者患有DR〔1〕。在过去十年中，DR临床研究(DRCR)网络报告了许多有关DR的临床相关结果，从建立单独使用激光光凝治疗糖尿病黄斑水肿(DME)的优势到抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗DME的优势〔2〕，以比较阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗治疗累及黄斑中心的DME疗效〔3〕，并证明玻璃体内注射雷珠单抗是治疗增殖型糖尿病性视网膜病变(PDR)的可行替代疗法〔4〕。

1 DME

DME的发生可以造成患者中心视力丧失，是导致糖尿病患者视力损害的主要原因之一。DME的发病机制是由周细胞及炎症因子参与的复杂病理过程，但具体机制尚未明确。研究显示，病程10年以上的1型糖尿病患者DME患病率为20.1%，未使用胰岛素治疗及使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者DME患病率分别为25.4%和13.9%〔5〕。

1.1DME的治疗 当前DME的治疗方法包括激光治疗、药物治疗、中医药治疗及各种方法联合治疗，当DME病情严重或玻璃体内大量出血且长时间不能吸收时可选择手术治疗。玻璃体腔注射抗VEGF药物在涉及黄斑中心的DME视力提高和解剖改善方面均优于黄斑区的激光光凝，目前已成为用于DME初始治疗的主流疗法〔6〕。

1.2VEGF种类的选择 阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗是三种常用于玻璃体注射来治疗DME的抗VEGF药物。DRCR网络在实验方案T比较了这3种抗VEGF药物，在视力为20/40至20/32的眼睛中，3种药物在注射1年和2年中的平均视力结果没有差异〔3，6〕。值得注意的是，在具有这种视力水平且中心视网膜厚度为400 μm甚至更大眼睛中，与贝伐单抗相比，研究分析表明阿柏西普可能具有更好的视力改善效果〔7〕。在视力为20/50或更差(约占同类人群一半)的眼睛中，在第1年时，与雷珠单抗(+14.2个字母；P=0.003)和贝伐单抗(+11.8个字母；P<0.001)相比，阿柏西普具有更好的视力改善(从基线平均增加+18.9个字母)〔3〕。在第2年时，阿柏西普在统计学上的平均视力改善(+18.1个字母)仍然优于贝伐单抗(+13.3个字母；P=0.02)，但不比雷珠单抗(+16.1个字母；P=0.18)更优〔8〕。但是，在平均随访2年的患者中，统计每次随访视力的平均变化，与贝伐单抗(+12.1个字母；P<0.001)和雷珠单抗(+13.6个字母；P=0.009)相比，阿柏西普随时间推移的视力平均改善更佳(+17.1个字母；P<0.001)〔9〕。这与临床有关结果相一致，因为接受阿柏西普的眼睛在两年内平均比使用贝伐单抗(43%；P=0.02)或雷珠单抗(46%；P=0.05)的眼睛视力平均改善更优(从基线开始，视力提高15个或更多字母，占58%)〔9〕。这些结果表明，对于视力为20/50或更差的眼睛，与贝伐单抗和雷珠单抗相比，阿柏西普在2年内具有更优的视力改善。Bressler等〔10〕对DR严重程度变化的二次分析表明，基线一致时PDR的眼睛中，与贝伐单抗和雷珠单抗相比，阿柏西普对于DR严重程度的改善率更高，且维持至少2年的差异。在非PDR眼睛中，第1年时贝伐单抗(22.1%)与阿柏西普(31.2%；P=0.004)或雷珠单抗(37.7%；P=0.01)相比，DR严重程度的改善率较低，但2年时各治疗组之间未发现差异。3个治疗组的DR发生率均在2年以内有下降。这些数据表明，与贝伐单抗或雷珠单抗相比，在基线时视力较差或PDR的眼睛中，阿柏西普具有更好的视力提高和解剖改善。

1.3持续性DME重复玻璃体腔内注射抗VEGF 尽管研究已显示抗VEGF疗法可改善累及黄斑中心DME患眼的视力，并减少视网膜增厚，但并非所有的眼睛都能完全缓解。在DRCR网络的实验方案Ⅰ中，接受每月一次的连续6个月雷珠单抗注射的眼睛40%患有持续性DME，持续性DME定义为在6个月内的任何随访中黄斑中心区域厚度都没有低于250 μm〔11〕。为了最大程度减少随访次数和注射次数，同时最大程度提高视力结果，该研究仅在DME改善(与前两次连续注射相比≥5个字母的视力改善或≥10%的光学相干断层扫描黄斑中心视网膜厚度降低)后停止注射，若有恶化需额外的注射。当连续6次或以上注射后，光学相关断层扫描(OCT)上的中央区域厚度和视力稳定时，无论中央区域是否稳定而没有异常增厚或持续DME是否稳定，都将停止注射直至恶化。这种方法使每年的注射次数越来越少，但是平均而言，视力保持得很好〔12〕。

在实验方案Ⅰ的延迟激光治疗组中，如果持续存在黄斑水肿，而玻璃体内雷珠单抗注射并没有改善，并且有可以激光治疗的区域，在24 w或以后行局灶/格栅激光。按照该治疗方案，在24 w的随访中，患有慢性持续性DME的眼睛百分比在1年时降至81.1%，在2年时降至55.8%，在3年随访时降至40.1%〔8〕。在3年的随访中，患有慢性持续性DME眼睛的视力仍较基线平均改善了7个字母，尽管第3年时DME消退眼睛的平均视力较基线有13个字母的较大改善。在经过3年的慢性持续性水肿眼睛中，有42.5%的视力从基线起至少增加了10个字母，而只有12.5%的视力从基线起至少减少了10个字母。实验方案T〔13〕中得到了类似的结果，在24 w时只有24.2%的患者接受了持续性DME治疗，其中接受阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗治疗的眼分别有44.2%、68.2%和54.5%仍具有慢性DME。不论是否接受阿柏西普、雷珠单抗或贝伐单抗治疗，在2年内患有慢性持续性DME的眼睛中，只有不到3.4%的患者丧失了基本的视力(≥2行)。在接受了阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗治疗的2年慢性DME眼中，分别有62.1%、51.4%和44.7%的患眼获得了与基线相比≥2行的视力。这些结果表明，尽管至少有4次(通常为6次)玻璃体内抗VEGF注射，如果视力或OCT中心视网膜厚度发生变化，继续接受玻璃体内抗VEGF注射，则在2或3年内可能有DME消退。即使在经过2～3年抗VEGF治疗后仍患有持续性慢性DME的眼睛中，也有很大一部分从基线开始会长期显著改善视力(≥2行)，而几乎没有视力丧失。

1.4糖皮质激素对持续性DME的VEGF的影响 DRCR网络进行了一项2期随机临床试验，研究了在过去20 w中接受至少三剂抗VEGF注射后，观察在持续的药物输送系统中向持续性DME的眼睛中添加玻璃体内地塞米松的效果〔14〕。在经历12 w磨合期的236只眼中，必须接受3次(每月1次)的玻璃体内雷珠单抗注射液的补充，只有129只眼(54.7%)在磨合期后仍持续存在DME。这些眼睛被随机分配接受雷珠单抗和地塞米松的组合(组合组)或雷珠单抗和假地塞米松注射液(雷珠单抗组)。与雷珠单抗组(-62 μm；P<0.001)相比，组合组在第24周平均中心视网膜厚度减少110 μm，但无差异；两组之间的平均视力有所改善(组合组和雷珠单抗组分别为2.7和3.0个字母；P=0.73)。在磨合期接受3次(每月1次)玻璃体腔注射雷珠单抗注射后，对视力没有任何改善的眼睛的亚组分析显示，组合组(2.8个字母)和雷珠单抗组(2.3个字母)在24 w时视力没有改善(调整后的字母差=0.4；95%CI=-4.8～5.5)。这些数据表明，即使在至少6次抗VEGF注射后视力没有改善的眼睛中，向雷珠单抗中添加地塞米松以维持DME也没有视力益处。然而，与雷珠单抗组(0%；P<0.001)相比，组合组(23%)的眼内压升高了10 mmHg或更多的眼球比例增加。另外，在DRCR实验方案Ⅰ中，玻璃体内注射丙酮酸曲安奈德1或2次后6个月，有24%的眼睛眼压增加〔15〕，目前对玻璃体内地塞米松进行的DRCR网络实验方案U表明玻璃体内的曲安奈德和地塞米松之间的眼内安全性差异很小。根据基线晶状体状态进行的亚组分析表明，与雷珠单抗组相比，组合组人工晶状体眼的平均视力提高了3.1个字母(95%CI=-2.1～8.3)，而组合组中有晶状体眼的少了3.0个字母，平均视力改善(95%CI=-7.7～1.7)〔16〕。如果这些数据表明在人工晶状体眼中向雷珠单抗中添加地塞米松可能对视力有好处，那么也可认为在有晶状体眼中将地塞米松加至雷珠单抗中可能对视力造成伤害。

2 PDR的治疗

全视网膜激光光凝术(PRP)一直是PDR的标准治疗方法。DRCR网络的实验方案S证明，患有PDR的患者在2年的视力预后方面，玻璃体内注射雷珠单抗的预后不劣于PRP〔4〕。此外，在这项研究中，就随机接受雷珠单抗注射的眼睛平均而言，其视力与基线相比超过2年的平均值(曲线下面积)比单纯PRP更好，周边视野丧失更少，PDR并发症导致行玻璃体切割术的更少，并且在患眼中不会出现DME导致基线视力下降，与PRP组的眼睛相比，在2年内出现有视力下降的DME及继续进展的更少。

玻璃体内注射抗VEGF对PRP治疗PDR后并发症发生率的影响：代表PDR恶化的不良事件包括玻璃体积血、视网膜脱离、虹膜新生血管形成、角膜新生血管形成和新生血管性青光眼。对实验方案S的二次分析发现，PRP组眼中的PDR恶化(定义为发生这些不良事件中的任何一种)的2年累积概率(42%)与雷珠单抗组〔34%;风险比(HR)=1.33;99%CI=0.90～1.98；P=0.063〕相比更高〔17〕。在两组中基线视力均涉及黄斑中心DME的眼睛都需要接受雷珠单抗治疗，这可能会混淆雷珠单抗在PRP组中的使用效果。然而，在基线没有视力损害DME的亚组中分析发现，PRP治疗的PDR眼(45%)具有与雷珠单抗治疗眼(31%;HR=1.62;99%CI=1.01～2.60；P=0.008)相比恶化。这些结果至少在2年内为玻璃体内抗VEGF作为PDR的PRP替代提供了支持。此外，尽管雷珠单抗需要比PRP更频繁的随访，仍有必要对PDR行PRP初步完成后的眼睛继续密切监测，50%的眼睛在2年内仍需接受补充PRP，17%的眼睛于2年内行玻璃体切割术。

3 DR临床研究网络的未来发展方向

该DRCR网络有几个正在进行的试验可能有助于回答有关DR的诊断和管理问题〔18〕。实验方案W探索了在重度非PDR且基线时无中心性DME的眼睛中，玻璃体腔注射阿柏西普与假注射的预防性PDR或中心性DME，比较在发生PDR或涉及中心性DME并伴有视力丧失的情况下，在基线接受抗VEGF治疗的眼睛与接受抗VEGF治疗的眼睛长期视力结果。实验方案AA评估了超广角眼底图像与立体眼底照片在DR分级中的相关性，以及超广角眼底图像是否提高了评估DR的能力。实验方案AB比较了玻璃体腔内使用阿柏西普与快速玻璃体切割术和PRP对PDR引起的玻璃体积血的视力结果。

综上，在DME视力为20/50或更差的患眼中，与眼内注射贝伐单抗或雷珠单抗相比，平均注射2年阿柏西普后的视力改善更明显。与贝伐单抗或雷珠单抗相比，具有PDR和有视力损害的DME眼睛中，阿柏西普对于DR严重程度的改善率更高。按照DRCR网络治疗方案注射抗VEGF，持续注射超过6个月的DME，除非视力恶化或黄斑中央视网膜增厚发生，停止注射后，视力将维持，可有效减少注射次数。对于患有PDR的眼睛，与全视网膜光凝术相比，雷珠单抗与使PDR恶化的事件发生率降低相关，尤其是在基线时未接受雷珠单抗治疗的DME患者。在某些情况下，与贝伐单抗或雷珠单抗相比，阿柏西普用于DME的视力和解剖学改善效果更佳。在抗VEGF注射后，通过添加玻璃体内皮质类固醇用于持续性DME，对视力没有明显的益处，特别是对于有晶状体的眼睛更可能出现不良反应。尽管在有晶状体眼中持续使用DME的抗VEGF注射液中添加玻璃体内皮质类固醇激素没有益处，也可能造成伤害，仍需要进一步的研究来确定将玻璃体内糖皮质激素添加到抗VEGF中对于人工晶状体眼中持续性DME的作用。在未来，DRCR网络可能会开始报告几项试验，这些试验确定玻璃体内抗VEGF治疗在DME中有非常好的视力改善，如严重的非PDR或玻璃体积血及涉及其他治疗的试验性视网膜疾病的主要公共卫生问题，例如年龄相关性黄斑变性。