清除丙型肝炎病毒对不同阶段门静脉高压肝硬化患者的影响

朱珊玲，刘富猛，刘洋，刘荣，肖绍树

（湖北省黄石市第五医院消化内科，湖北 黄石 435000）

0 引言

丙型病毒性肝炎是由 HCV病毒感染导致的肝脏急、慢性炎症，可逐步发展为肝硬化和肝癌等相关严重疾病，极大的威胁着人类生命健康[1]。全球目前HCV病毒的感染率大概为2.8%，东亚地区感染率最高约为3.7%，每年全球约35万人死于 HCV病毒感染[2]。我国人群中HCV病毒的感染率约为0.43%，HCV病毒的感染人数每年大概以15%的速度增长，目前的丙肝预防诊治形势十分严峻[3]，因HCV-RNA感染导致的肝硬化在我国较为普遍，丙型肝炎肝硬化是以肝功能破坏、门脉高压等症状为主要临床表现的疾病，晚期可出现腹水、消化道出血、肝性脑病、癌变等相关不良事件，其总体治疗预后较差[4]。近年来丙型肝炎治疗药物进展迅速，从普通INF到PEGIFN+ RBV，丙型肝炎的药物治疗效果显著。PEG-IFN+RBV不但可获得高效的持续病毒学应答( SVR) ，而且可以明显缩短治疗周期，已获得广泛的临床应用[5]。因为丙肝抗病毒药物迅速发展，在丙肝肝硬化患者中进行积极持续病毒学应答(SVR)，可以很好降低病毒的载量浓度，有效抑制病毒对肝脏的破坏，进一步阻断肝硬化相关并发症（EV发生及发展、肝细胞癌(HCC)发生、肝功能失代偿及总体死亡率的发生发展。通过回顾性研究持续病毒应答(SVR)对HCV肝硬化患者1期(无食管静脉曲张EV)和2期(有EV)患者的益处，分析探讨其相关特征更好的指导丙型肝炎肝硬化患者的诊治工作。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究回顾性选取2001年至2010年在黄石市五医院就诊的124例代偿期HCV肝硬化患者(56例为1期，68例为2期)，这些患者均接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗，中位随访7.8年。

1.2 统计方法

采用Cox回归分析及卡方检验确定引起EV发生及发展、肝细胞癌(HCC)发生、肝功能失代偿及总体死亡率的影响因素。124例丙肝肝硬化患者临床随访资料特征详，见表1。

表1 124例HCV肝硬化临床随访资料（例）

2 结果

17例代偿期HCV肝硬化1期患者(30.3%)及12例代偿期HCV肝硬化2期患者(17.6%)分别获得SVR(P=0.003)。与无SVR1期患者相比，肝硬化1期SVR患者较少发生EV(P＜0.001)。但是，肝硬化2期患者是否发生EV与是否获得SVR无关。获得SVR患者与HCC发生率较低相关(P＜0.001)。肝硬化2期患者无论是否获得SVR，发生肝功能失代偿(P＜0.001)和死亡(P=0.015)的风险均大于肝硬化1期患者。肝硬化1期患者中，与无SVR(10.8%)相比，有SVR患者死于HCC的患者比例较低(2.7%，P=0.03)，发展为肝功能失代偿的患者比例也较低(P=0.009)。肝硬化2期患者中，与无SVR相比(17.8%)，有SVR患者死于继发性HCC的患者比例较低(1.8%，P=0.003)，但是，2期患者死于继发性肝功能失代偿与是否获得SVR无关(P=0.15)。SVR与丙肝肝硬化不同时期临床资料特征分析详，见表2。

表2 SVR与丙肝肝硬化不同时期临床资料特征分析

3 讨论

丙型病毒性肝炎在广泛流行于全球，可出现肝脏慢性炎症坏死和纤维化，感染HCV病毒在20～30年有10%～20%患者可进展为肝硬化，1%～5%患者会发生肝细胞癌（HCC）导致死亡[7]。肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现门脉高压、腹水、消化道出血、肝性脑病等，其存活率则显著下降。近年来丙型肝炎的治疗药物进展迅速，从普通INF 到 PEGIFN+RBV，丙型肝炎抗病毒治疗药物已经取得了显著突破，很好的延缓和阻断肝硬化相关并发症的发生发展。本研究中SVR使得HCV病毒的高效的清除可以降低食管静脉曲张发生、肝功能失代偿风险、HCC的发生率及死亡率。这可能是因为积极有效的抗病毒治疗后，肝脏炎症反应得到阻断，门静脉血管的阻力下降，HVPG得以降低[8]，证明抗病毒治疗对降低门静脉压力有间接作用。抗病毒治疗通过降低门脉压力可以缩小脾脏，进一步缓解脾功能亢进和食管胃底静脉曲张。相关研究表明在代偿期肝硬化患者中，肝脏基质和血管的改变不可逆，肝脏实际上不能真正逆转到非肝硬化阶段。这也解释了本研究中肝硬化2期患者是否发生EV与是否获得SVR无关。一项西班牙[9]的研究表明因为得到SVR后，肝静脉压力梯度、肝脏弹性测定值和增强肝纤维化评分均可出现明显的降低，肝纤维化缓解的患者的生存率可以得到显著改善。

另一方面，SVR治疗可以显著改善代偿期肝硬化患者的肝功能情况，降低失代偿的发生率。Preda 等[10]基于罗马尼亚大样本患者队列的研究对 OBT/PTV/Ritonavir + DAS +RBV 的临床疗效进行了探讨，研究共纳入HCV( GT-1b) 相关代偿期肝硬化患者2070例，结果显示患者的SVR12率为96.6%是符合的。 PEGIFN+RBV 治疗( 尤其是达到SVR) 能够显著改善肝硬化患者预后并减少 HCC 发生。相关研究[11]结果均显示了SVR治疗应用于代偿期肝硬化患者具有良好的疗效及安全性，经PEGIFN+RBV治疗获得SVR的患者不仅肝组织学情况可获得改善，失代偿及HCC 发生率也可显著下降。HCV癌变的主要因素是因为HCV感染后引起的免疫学应答，尤其是T淋巴细胞识别的靶细胞中的病毒多肽复合物，通过损坏清除病毒感染的靶细胞，引起肝脏一系列氧化应激反应、胰岛素抵抗、肝纤维化及肝硬化等病变[12]。这些作用机理可导致肝脏在病毒长期慢性刺激下出现损伤，最终进一步引起肝癌的发生发展。但是目前无SVR与肝癌发生、发展的相关机制的研究，但一些学者提出了以下两种假说：①SVR调节免疫系统对肿瘤的监控能力，SVR会激活肝内免疫反应，如自然杀伤细胞等免疫细胞，从而提高对肿瘤灭活作用[13]。②SVR会直接作用于癌变细胞，阻断它们增殖和扩散[14]。给予抗病毒治疗可以降低丙肝肝硬化患者死亡率，其主要原因可能是因为丙肝肝硬化主要死因为各种严重并发症，而抗病毒治疗很好的延缓甚至阻断了各种并发症的发生发展，从而大大降低了丙肝肝硬化患者的死亡率。本研究中积极抗病毒产生持续性病毒应答在1期中肝硬化延缓和阻断病情的发生发展较2期的更加有效，其可能原因是在1期较2期病情较轻较早，大部分病毒载量浓度也较低，且2期肝硬化已有门静脉高压后的食管和胃底静脉曲张的临床表现，其肝脏机体血液循环较差，部分影响降低抗病毒药物血药浓度，从而影响的疗效，其更多机制还需要不断研究探讨。

综上所述，针对丙肝肝硬化病人需要进行积极抗病毒治疗并产生持续病毒应答(SVR)，可以很好的减缓甚至阻断丙肝肝硬化患者的病情进展，尤其在1期肝硬化的作用更为明显，提示我们在临床工作只要有抗丙肝病毒的适应证无明显禁忌证需尽早有效的行抗病毒治疗，使得丙肝肝硬化患者获得最大的收益。