原发性干燥综合征合并肺间质病变的危险因素分析

蒋亚男，任亚飞，刘娴，李雨宸，韦秀雯，黄超悦，石宇红

（桂林医学院附属医院，广西桂林 541001）

0 引言

原发性干燥综合征（p r im ar y Sjogr en syndrome，p SS）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，可累及外分泌腺及其他内脏器官并出现多系统损害[1-2]，女性与男性比例约为10∶1[3]，由于丰富的血管系统和结缔组织，肺是p SS的常见靶器官，肺间质病变（interstitial lung disease,ILD)是最常见的腺体外表现之一，同时也是p SS患者预后不良的因素之一。

大多数研究表明ILD在p SS患者中的发病率在9%-24%之间[4-6]，据Ito[7]和Enomoto等[8]研究报道p SS合并间质性肺病（ILD）的5年生存率分别为84.0%和87.3%，据报道评估我国大型人群与p SS-ILD相关的研究中5年生存率为88.5%[9]；目前治疗肺纤维化药物如吡非尼酮、尼达尼布改善肺功能效果不佳；其他研究中也观察到p SS-ILD患者中有3%-11%可能出现导致危及生命的并发症[10-11]。本研究的目的是：1）评估p SS患者的p SS-ILD的临床特点及相关危险因素；2）探讨ILD进展的临床特点及相关因素。

1 研究对象

1.1 选择研究对象

回顾性分析我院2017年1月至2018年12月所收治原发性干燥综合征住院患者。p SS患者根据2016年ACR/EULAR原发性干燥综合征分类新标准[12]。

1.1.1 纳入标准

纳入p SS-ILD患者，HRCT和临床表现评估的p SS患者，没有病人接受肺活检，诊断参照美国胸科协会/欧洲呼吸协会的特发性肺间质纤维化诊断标准[13]，肺部高分辨CT(HRCT)显示肺部磨玻璃影、网状影、条索影、蜂窝样影，可合并不同程度的含气腔隙实变伴有相应肺功能改变或临床表现；并且基于HRCT异常及临床症状诊断p SS-ILD，该研究得到研究伦理委员会的批准。

1.1.2 排除标准

患有其他结缔组织疾病（CTD）或其他肺部疾病的患者被进一步排除在外，包括肺肿瘤、由职业、环境、药物因素造成的肺部病变、COPD、支气管扩张、支气管哮喘、肺结核等导致的肺部病变、慢性心功能不全。

2 研究方法

2.1 数据采集

（1）一般临床资料：年龄、性别、雷诺现象、口干症状、口腔溃疡、干眼症、关节炎、肾脏功能不全、肺动脉高压等，并做ESSDAI评分；

（2）收集实验室数据，包括血常规、血气、肾功能、尿常规、超敏C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白、补体（C3、C4）、类风湿因子（RF）、抗ENA谱。

（3）HRCT：根据2011年美国胸腔学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）修改后的分类[13,16]，两名经验丰富的资深放射科医生分别阅读了放射线图像并确定了ILD的HRCT模式。

2.2 数据分组

以胸部H RCT病变及临床症状为分组标准，将所有p SS患者分为两组，排除了ILD的p SS患者被视为p SS-非ILD组，具体分组如下：

（1）p SS-非ILD组；

（2）p SS-ILD组；

纳入的分析项目包括：性别、年龄、临床资料、血细胞计数指标等，p SS-ILD组与p SS非ILD组各组间两两比较，分析p SS-ILD特征及预后，评估与ILD发病相关的预测因素。

在p SS-ILD组患者中，根据是否合并呼吸衰竭，分为p SS-ILD非呼吸衰竭组及p SS-ILD有呼吸衰竭组，评估与p SS-ILD恶化相关的预测因素；纳入p SS患者样本筛选流程如图2-1，分组流程如图2-2。

图2 -1样本筛选流程

图2 -2分组流程图

2.3 统计分析

所有数据均应用SPSS 20.0统计软件，计数资料用百分率表示，两组或多组间百分率的比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均值±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料，采用秩和检验；通过logistic回归分析发现危险因素，P<0.05时认为差异有统计学意义。

3 研究结果

3.1 一般情况

本研究共纳入95例患者，男性9例（9.5%），女性86例（90.5%），p SS非ILD组57例，p SS-ILD组38例，p SS患者平均年龄为（52.03±14.17）岁，根据ESSDAI评分p SS患者的平均得分为（3.14±1.88）分；随着年龄增长，ESSDAI评分越高(P=0.012)；详见图3-1、3-2、3-3。

图3 -1性别分布

图3 -2年龄段分布

图3 -3年龄及ESSDAI评分相关性分析

3.2 p SS合并肺间质病变情况

p SS-ILD的HRCT常见表现包括条索状影（86.8%），斑片状影（39.5%），磨玻璃样变（47.4%），网格状影（52.6%），详见图a、b，表3-1，图3-4。

a图小叶间隔增厚（蓝色箭头），条索状影（黄色箭头），斑片状影（红色箭头）b图网格状改变（蓝色箭头），蜂窝状改变（黄色箭头）

表3 -1肺部CT表现(n,%)

图3 -4肺部CT表现

3.3 p SS-ILD组与p SS-非ILD组对比分析

3.3.1 临床资料

p SS-ILD组38例，男性6例（9.5%），女性32例（90.5%），p SS-非ILD组57例，男性3例（5.3%），女性54例（94.7%），两组间在性别上比较差异无统计学意义（P>0.05）；p SS-ILD组平均年龄（59.55±10.386）岁高于p SS-非ILD组平均年龄（47.02±14.20）岁，两组年龄之间差异有统计学意义（P<0.05）；p SS-ILD组患者更多的表现出发热、肺动脉高压（P<0.05）；p SS-ILD组与p SS非ILD患者在整个疾病过程中的出现大多数症状如口干、眼干、雷诺现象、口腔溃疡、龋齿、皮疹、腮腺炎、关节疼痛、神经炎等差异无统计学意义（P>0.05）；p SS-ILD组出现腺体外器官损害情况如血液系统损害、肾功能不全、肝损害与p SS-非ILD组患者比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-2、3-3，图3-5、3-6。

表3 -2 p SS-非ILD组与p SS-ILD组一般情况比较

图3 -5 p SS-非ILD组与p SS-ILD组一般情况比较

表3 -3 p SS-非ILD组与p SS-ILD组临床资料比较[n(%)]

3.3.2 实验室检查

在实验室检查中，p SS-ILD组患者的白细胞（WBC）计数，中性粒细胞比值（N）、超敏C反应蛋白（CRP）水平高于p SS-非ILD组患者（P<0.05）；在PLT、HGB、ESR、IgM、IgA、IgG、C3、C4、球蛋白水平，两组之间比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-4、图3-7。

图3 -7 p SS-非ILD组与p SS-ILD组检验结果比较

图3 -6 p SS-非ILD组与p SS-ILD组临床资料比较

表3 -4 p SS-非ILD组与p SS-ILD组检验结果比较

3.3.3 相关抗体结果

在RF，ANA阳性，抗Ro-52、抗SSA、抗SSB抗体、抗RNP、抗Sm水平方面，p SS-ILD组与p SS-非ILD组患者之间差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-5、图3-8。

表3 -5 p SS-非ILD组与p SS-ILD组相关抗体比较[n(%)]

图3 -8 p SS-非ILD组与p SS-ILD组抗体比较

3.3.4 淋巴细胞亚群水平

两组患者组间比较外周血淋巴细胞亚群中总T细胞（CD 3+）、总B细胞（CD 3-/CD19+）、NK细胞（CD3-/CD16+/CD56+）、T辅助/诱导淋巴细胞（CD3+/CD4+）、T抑制/毒性淋巴细胞（CD3+/CD8+）、双阳性细胞(CD3 CD4 CD8细胞)、CD3+CD4/CD3+CD8细胞比值差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-6、图3-9。

图3 -9 p SS-非ILD组与p SS-ILD组淋巴细胞亚群比较

3.4 p SS合并ILD危险因素分析

将p SS发展为ILD的患者进行多因素分析，通过单因素分析结果提示p SS患者发生ILD提示有意义的包括：发病年龄大患者，发热、肺动脉高压、血常规、CRP，进行多因素logistic回归分析，将年龄分为≤60岁和＞60岁两组，结果表明，其中≥60岁患者在肺间质发病率高，因此，高龄合并肺动脉高压患者可能与p SS-ILD相关，详见表3-7。

表3 -7 ILD的危险因素分析

表3 -6 p SS-非ILD组与p SS-ILD组淋巴细胞亚群比较

3.5 p SS-ILD呼吸衰竭组与非呼吸衰竭组对比分析

3.5.1 临床资料

p SS-ILD组患者肺部CT分型，NSIP是最常见的放射学模式占63.2%，UIP 18.4%，其他类型间质性肺炎18.4%；两组之间肺部HRCT分型，详见表3-8、图3-10。

图3 -10肺部CT分型

p S S-I L D呼 吸 衰 竭 组9例，男 性4例（44.4%%），女性5例（55.6%），p SS-ILD非呼吸衰竭组29例，男性2例（6.9%），女性27例（93.1%），比较两组间在性别上有差异，男性患病病率高于女性，差异有统计学意义（P=0.006）；两组在年龄水平差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-9、图3-11；p SS-ILD呼吸衰竭组患者更多表现出肾功能不全（P<0.05）；p SS-ILD呼吸衰竭组与p SSILD非呼吸衰竭组患者在疾病过程中的出现大多数症状如口干、眼干、雷诺现象、口腔溃疡、龋齿与皮疹、腮腺炎、关节疼痛差异无统计学意义（P>0.05）；比较两组之间出现腺体外损害情况如血液系统损害、肝损害、肺动脉高压差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-10，图3-12。

表3 -8肺部CT分型[n(%)]

表3 -9 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组一般情况比较

图3 -11 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组一般情况比较

3.5.2 实验室检查

在实验室检查中，p SS-ILD呼吸衰竭组患者的白细胞（W B C）计数、球蛋白高于p SS-ILD非呼吸衰竭组，差异有统计学意义（P<0.05）；p SS-ILD呼吸衰竭组C3稍高于p SS-ILD非呼吸衰竭组（P<0.05）；在PLT、HGB、N、ESR、Ig M、Ig A、Ig G、C4水平，两组之间比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-11，图3-13。

图3 -13 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组检验结果比较

表3 -11 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组检验结果比较

图3 -12 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组临床症状比较

表3 -10 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组临床症状比较[n(%)]

3.5.3 相关抗体结果

在RF，ANA阳性，抗Ro-52、抗SSA、抗SSB抗体、抗RNP、抗Sm水平方面，p SS-ILD呼吸衰竭组与p SS-ILD非呼吸衰竭组患者之间差异无统计学意义（P>0.05）。详见表3-12，图3-14。

表3 -12 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组相关抗体比较[n(%)]

图3 -14 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SSILD呼吸衰竭组抗体比较

3.5.4 淋巴细胞亚群水平

在p SS-ILD呼吸衰竭组与p SS-ILD非呼吸衰竭组之间比较外周血淋巴细胞亚群中总T细胞（CD3+）、总B细胞（CD3-/CD19+）、NK细胞（CD3-/CD16+/CD56+）、T辅助/诱导淋巴细胞（CD3+/CD4+）、T抑制/毒性淋巴细胞（CD3+/CD8+）、双阳性细胞(CD3 CD4 CD8细胞)、CD3+CD4/CD3+CD8细胞比值差异无统计学意义（P>0.05），详见表3-13，图3-15。

图3 -15 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组淋巴细胞亚群比较

3.6 p SS-ILD发生呼吸衰竭的危险因素分析

将p SS-ILD发生呼吸衰竭患者单因素分析有意义的指标包括：WBC、C3、球蛋白、性别、肾功能不全进行多因素分析，结果表明，合并肾功能不全及WBC升高的p SS-ILD患者可能易发生呼吸衰竭，详见表3-14。

表3 -14 p SS-ILD合并呼吸衰竭的危险因素分析

表3 -13 p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SS-ILD呼吸衰竭组淋巴细胞亚群比较

4 讨论

遗传易感性可能在p SS发病机理中起作用[17]，一项研究表明，p SS患者的发病率随着年龄的增加而增加[18]，合并肺间质病变的患者早期发现、早期诊断困难。

H RCT已被证明与病理学密切相关，可以正确诊断ILD[7-8]；研究显示肺功能（PFT）结果与基于HRCT的诊断相符[9]。本研究使用HRCT检测p SS中的肺部受累情况。研究显示p SS-ILD组患者HRCT扫描结果，其中最常见的条索状影（86.8%）、网格状影（52.6%）及磨玻璃影（47.4%）；p SS-ILD患者在HRCT中更常出现NSIP（63.2%）和UIP（18.4%），其他研究观察到肺部HRCT以NSIP（45%）和UIP（16%）较为常见[17]。肺部感染的患病率为21.05%，与基于4897名p SS患者研究的结果相似（16%）[19]；我们的研究中p SS患者发生肺间质病变的发病率40%，比其他研究发病率高，考虑与我们所纳入的患者为住院患者有关，临床上常常症状较重，合并症相对较多。

我们发现，年龄≥60岁、肺动脉高压可能是干燥综合征合并肺间质病变的危险因素。发热、白细胞、中性粒比值及CRP在p SS-ILD组与p SS-非ILD组患者之间差异有统计学意义，其中发热可作为p SS患者的临床表现之一[3,20]，ESSDAI和Clin ESSDAI可评估疾病状态[21-22]。

大量研究表明年龄，是肺间质病变的独立危险因素[9,23-24]，在我们的研究中，p SS-ILD组和p SS-非ILD组患者之间年龄差异有统计学意义，年龄大是肺间质病变和疾病进展的潜在危险因素，与这些研究结果一致。

PAH是以肺动脉压升高和肺血管阻力增加为特征，在其亚型中，与免疫疾病相关[25]，目前认为，血管病变以及免疫反应共同导致肺动脉高压的形成[26,27]，肺间质病变也可能会促进肺动脉高压形成。本次研究结果也提示干燥综合征合并肺动脉高压可能是肺间质病变的危险因素。

无论是否合并ILD，p SS患者的症状具有类似的临床特征，包括雷诺现象、关节炎、皮疹、龋齿、腮腺炎的出现，结果与先前研究结果相似[24,28]，同时两组之间也具有类似腺体外器官损害。

我们的研究中p SS-ILD组和p SS-非ILD组之间的患者ANA，抗Ro52及抗SSB自身抗体检查结果中未发现明显差异，与先前的研究结果相似[23]。尽管抗SSA抗体仍保留在2016 ACR/EULAR分类标准中，但已将抗SSB抗体从标准中删除。我们的研究中，血清学检查结果中Ig G，Ig A，Ig M和补体成分的水平与p SS-非ILD组患者未发现明显差异。

CD4+T细胞促进了早期免疫反应[29,30]，其过度活化和数量的增加，分泌不同细胞因子并在免疫系统中发挥不同功能，在p SS发病中的作用己得到广泛认可[31,32]。在我们研究中，探究了淋巴细胞及其亚群是否发展为ILD有关联，结果显示，p SS-ILD组和p SS非ILD组患者外周血中淋巴细胞亚群之间差异无统计学意义。

但仅少数研究者评估了p SS患者的ILD预后情况[33]，并发现ILD与p SS患者的机体状态相关。我们将纳入p SS-ILD组患者分为非呼吸衰竭组及呼吸衰竭组，通过两组之间临床症状、生化检验、相关抗体及T淋巴细胞亚群等指标比较，通过多因素分析提示肾功能不全及WBC升高的p SS-ILD患者可能更容易合并呼吸衰竭；单因素分析男性p SS-ILD患者可能更容易发展为呼吸衰竭，我们的研究结果表明球蛋白、WBC及C3在p SS-ILD非呼吸衰竭组与p SSILD呼吸衰竭组差异有统计学意义，球蛋白升高与B淋巴细胞活化有关；两组之间在临床症状、抗体、淋巴细胞亚群以及其他血清学检查结果中未发现其他差异。

p SS患者常常容易合并肾损害，发病率16.17%-33%，以肾小管酸中毒、下肢水肿、间质性肾炎为主要表现；肾损害主要表现为免疫机制介导的间质性肾炎[36]。肾功能不全容易引起水钠液体潴留，导致呼吸系统并发症表现出不同程度的肺水肿，通过引起肺泡上皮细胞的钠-水转运体、钠-钾-ATP酶和水通道蛋白-5表达下调，导致肺血管通透性增加，肺泡液体清除率减少，肺水肿的形成[37]；肾功能不全也会引起机体内环境酸碱失衡[38]，导致代谢性酸中毒，可能会引起呼吸衰竭加重；本研究中发现，在p SS-ILD呼吸衰竭组患者较无呼吸衰竭的患者更容易出现肾功能不全。

综上所述，年龄大于60岁、肺动脉高压可能是原发性干燥综合征患者合并间质病变的危险因素。在p SS-ILD呼吸衰竭组患者较无呼吸衰竭的患者更容易出现肾功能不全。