针灸相关疗法与西药替代疗法治疗桥本氏甲状腺炎的Meta 分析

叶栋梓，洪秀瑜，陈雅敏，张卫

（1.福建中医药大学，福建 福州 351022；2.厦门市中医院，福建 厦门 361009）

0 引言

桥本氏甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）由日本学者Hashimoto于1912年首先提出。它是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性、无菌性炎症疾病，临床上以血清甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)和（或）甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）明显升高以及甲状腺弥漫性肿大、质地较韧为主要特征[1]，因此，它也被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、慢性自身免疫性甲状腺炎（chronic autoimmune thyroiditis）。自身免疫是医学界对其公认的病因，但发病机制尚不明确，可能与氧化应激、细胞凋亡、T 淋巴细胞亚群功能失衡和相关细胞因子、微RNA( micro RNA，miRNA)等机制相关[2]。据流行病学研究显示，HT全球发病率为每年每1000人0.3-1.5例。在妇女中抗体检测阳性的患病率大于10%，在临床疾病中至少占2%。老年女性的发病率高达40%，男性发病率为女性的10%至20%[3]，而在我们中国发病率更高，并呈逐渐上升趋势[4]。

现代医学对 HT 没有根治方法。目前主要是对症处理。甲功正常时，观察为主；出现甲亢症状时，多为一过性，一般不需特殊处理；对于发生甲减的患者，临床上多用左甲状腺素替代治疗；严重甲状腺功能减退患者可能需要终生甲状腺素替代治疗[5]。存在着用药后期激素依赖性增大、所需用量可增大以至无效、停药后容易复发、甲状腺功能低下等不良反应及副作用[6]。近年来，越来越多的人研究硒对HT的作用，但是否可作为常规治疗手段，目前尚无定论[7]。因此寻求 HT疗效高、不良反应低、安全性高的可持续治疗方法，同时进行早期的积极干预，对于治疗HT及延缓疾病的发展具有重要的意义。

据研究，针灸具有调节神经内分泌免疫系统、双向调节机体免疫功能等作用，而这使人体的免疫功能紊乱达到新的动态平衡同时协调稳定了内外环境，从而改善了HT的临床症状[6,8]，这些作用在治疗HT的研究中被日益重视，关于治疗HT的临床研究被报道不断增加。因此，本研究采用meta分析，对比针灸相关疗法与现代医学对HT患者的症状、指标改善情况，进而为临床医疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①有明确的桥本氏甲状腺炎诊断证据，同一研究不同干预组患者在年龄、性别等基线情况上无明显失衡，具有可比性；②实验组干预措施为针灸、电针、头针、温针、头部针刺、艾灸、隔物灸等针灸相关疗法或与现代医学联合治疗，操作手法、选穴、频率不限；③对照组给予西药替代疗法，可联合针灸相关疗法；药物及剂量、频率不限。限定治疗时间至少为4周(1个月)； ④主要结局指标为中医证候量表(traditional Chinese medicine syndrome score scale, TCMSSS)评分减分率、血清TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平变化；⑤针灸相关疗法与现代医学治疗 HT 的临床随机对照试验，无论分配隐藏或盲法是否被提及，不限发表时间和研究地域。只有同时满足以上 5 项，才能纳入分析。

1.2 排除标准

①非随机对照试验；②重复进行发表或未公开、无法全文获取、数据有误、描述含糊不清的文献；③治疗组或对照组含有纳入标准之外的治疗方式；④结局指标数据均不完整；⑤诊断标准不明确。符合以上任意一项即排除。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网、维普、万方、CBM、 PubMed、Cochrane 等数据库。文献搜索的时限是数据库建立起至2021年3月1日。

中文检索词包括：“针灸”“电针”“头针”“温针”“艾灸”“隔物灸”“针灸疗法”“刺灸疗法”“随机对照”“桥本氏甲状腺炎”“自身免疫性甲状腺炎”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎”英文检索词包括：“moxibustion” “acupuncture” “Warming needle moxibustion” “Electroacupuncture”“Hashimoto's thyroiditis” “chronic ymphocytic thyroiditis” “chronic autoimmune hyroiditis”

1.4 文献筛选及数据提取

经两名研究工作者分别按照以上检索策略各自检索文献，剔除重复文献后，查看标题和摘要，初筛排除与研究目的不符合的文献，然后下载其余文献并阅读全文，排除不符合纳入标准和（或）符合排除标准的文献，将其余符合纳入标准的文献纳入研究，最后由两名评价者共同核对各自及对方纳入的文献，讨论并且统一不一致的文献或让其他研究者协助判断。

1.5 文献质量评价

纳入文献的质量选择Cochrane 偏倚风险评估表进行评估[9]。Cochrane 偏倚风险评估表评价条目包括: 随机分配方法，分配方案隐藏，盲法（分对受试者、研究者施盲和对结局评价者施盲），结果数据的完整性，选择性报告研究结果，其它偏倚来源，共7条。每个条目分“低风险”“不清楚”“高风险”3种评价。如有分歧，由通讯作者进行商量裁定。根据评价结果运用 RevMan 5.4软件制作纳入文献质量的偏倚风险图。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行Meta 分析。对纳入文献的各项结局指标数据进行异质性检验，若I2＜50%，则选择固定效应模型分析与合并研究结果; 若 I2≥50%，则选择随机效应模型。当存在明显的临床异质性时，根据纳入文献质量、针灸治疗方案、疗程、治疗频率等进行亚组分析。当异质性较大( I2＞80%) 时，不进行定量的资料合并，只对各个相关研究进行描述性分析。二分类变量 (TCMSSS评分减分率) 以相对危险度(RR)为效应量，连续型变量(治疗后血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平) 以加权均数差值(SMD)为效应量，合并效应量用 95% 可信区间 (CI) 体现，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

在每个数据库初检中，共获得75篇相关文献，剔除重复文献29篇，经初筛和复筛再剔除39篇文献，最终纳入7个RCT，共涉及我们中国各个地区HT患者共计449名。文献检索流程图见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征

本研究纳入的7篇文献，共涉及 449例来自我国不同地区的HT患者，其中观察组(针灸)224例，对照组(现代医学)225例，所有研究都报告了性别、年龄、病程等一般资料相当或没有明显的差异，具有可比性。其中疗程最短10天，最长12周。各个文献的基本特征见表 1。

表1 纳入文献的基本特征

桥本氏甲状腺炎西医诊断标准：5项研究[10,12,14-16]选用2007年中华医学会内分泌学会编写的《中国甲状腺疾病诊治指南》，2项研究[11,13]选用森田陆标准(日本厚生省标准)；中医诊断标准：4项研究[10,12,14,16]提及中医诊断标准且均选用《中药新药临床研究指导原则》（2002），其中3项研究[10,14,16]选用中国中医药2003版《中医内科学》，1项研究[12]同时选用上海科学技术2009版《实用中医内科学》。

2.3 文献质量评价

4项研究[12,14-16]为随机分组同时方法明确（采用随机数字表法或抽签法），评价为“低风险”；2项研究[10,11]为随机分组，但方法没有具体描述，评价为“不清楚”；1项研究[13]根据入院时间顺序进行随机分组，评价为“高风险”。1项研究[14]隐匿随机序列方法为信封法，评价为“低风险”；其余都没有描述分配隐藏方法，评价为“不清楚”。1项研究[16]提及对执行者、受试者及结局评价者实施单盲，但具体方案未给出；其余6项研究均未对执行者、受试者及结局评价者实施盲法，均评价为“不清楚”。3项研究[10,12,14]报道了脱落病例，且脱落比例较小，脱落率均＜10%，但存在影响结局效应的可能，评价为“不清楚”；其余4项研究[11,13,15,16]均报道无脱落病例，数据为完整，评价为“低风险”。1项研究[13]报道了主要及次要结局指标，且提及了未发生不良反应，评价为“低风险”；其余6项研究[10-12,14-16]均报道了主要及次要结局指标，评价为“不清楚”。偏倚风险图见图2。

图2 偏倚风险分析图

2.3 Meta分析

2.3.1 TCMSSS评分减分率

所有研究文献均报告根据 TCMSSS 进行评分，并把治疗前后TCMSSS评分减分率作为重要的观察指标。所有报告均以TCMSSS评分减分率≥30%视为有效，总样本量449例，实验组224例，有效198例，对照组225 例，有效155例。对有效率进行异质性检验，结果示I2=26%，P=0.23＞0.05，提示纳入研究间没有显著性异质性，可以选用固定效应模型，以RR为合并效应量指标，结果：RR=1.29，95%CI（1.17，1.42），P＜0.00001，上述结果表明针灸相关疗法治疗桥本氏甲状腺炎有效率高于对照组。见图3。

图3 TCMSSS 评分减分率森林图

2.3.2 TPO-Ab水平

5项研究[10,13-16]报告了治疗前后血清TPOAb水平及变化情况，对这5篇文献治疗后血清TPO-Ab水平进行异质性检验，结果显示I2=94%，P＜0.05，差异有统计学意义。分别观察各个研究，对比实验方案，发现差异性产生原因与治疗频率可能有关系。

因此，根据治疗频率对治疗后血清TPOAb水平进行亚组分析，3项研究[10,13,16]治疗频率为1日1次，这3项研究的异质性检验结果为I2=23%，P=0.27＞0.05，提示组间差异低，同质性好，选择固定效应模型，结果显示SMD=-1.84，95%CI（-2.12，-1.56），提示在治疗频率为1日1次情况下，治疗组血清TPO-Ab水平的改善优于对照组。2项研究[14,15]治疗频率为2日1次，这2项研究的异质性检验结果为I2=0%，P=0.77＞0.05，提示同质性好，选择固定效应模型，结果显示SMD=-0.96，95%CI（-1.31，-0.60），提示在治疗频率为2日1次时，治疗组血清TPO-Ab水平的改善优于对照组；综合上述结果，对HT患者血清TPO-Ab水平的改善，治疗频率为1日1次时比治疗频率为2日1次时更好。见图4。

图4 治疗后TPO-Ab 水平亚组分析森林图

2.3.3 TG-Ab水平

5项研究[10,13-16]报告了治疗前后血清TG-Ab水平及变化情况，检验这5篇文献治疗后血清TG-Ab水平的异质性，结果显示I2=94%，P＜0.05，存在明显的差异性。分别观察各个研究，对比实验方案，发现差异性产生原因与治疗频率可能有关系。

因此，根据治疗频率对治疗后血清TG-Ab水平进行亚组分析，3项研究[10,13,16]治疗频率为1日1次，这3项研究的异质性检验结果为I2=74%，P=0.02＞0.01，提示组间差异较大，选择随机效应模型，结果显示SMD=-2.77，95%CI（-3.19，-2.35），提示在治疗频率为1日1次情况下，治疗组血清TG-Ab水平的改善优于对照组。2项研究[14,15]治疗频率为2日1次，这2项研究的异质性检验结果为I2=57%，P=0.13＞0.05，提示存在一定异质性，选择随机效应模型，结果显示SMD=-0.70，95%CI（-1.05，-0.35），提示在治疗频率为2日1次时，治疗组血清TG-Ab水平的改善优于对照组；综合上述结果，可能对HT患者血清TG-Ab水平的改善，治疗频率为1日1次时比治疗频率为2日1次时更好。见图5。

图5 治疗后TG-Ab 水平亚组分析森林图

2.3.4 TSH水平

所有研究均以血清TSH水平作为主要结局指标，1项研究[12]报告了治疗前后的血清TSH水平差异没有统计学意义，6项研究[10,11,13-16]报告了治疗前后的血清TSH水平具有统计学意义，其中1项研究[15]数据不全（缺失s），因此，对余下5项研究的治疗后血清TSH水平进行异质性检验，结果示I2=90%，P＜0.05，提示存在明显差异性。因此，不进行定量分析，观察各个研究，除外崔云华[12]，余报告提示针灸相关疗法对HT患者血清TSH水平改善较对照组更佳，但具体改善情况及疗效暂不确定。见图6。

图6 治疗后TSH 水平森林图

2.3.5 FT3水平

6项研究[10-13,15,16]以血清FT3水平作为主要结局指标，2项研究[12,15]报告了治疗前后血清FT3水平差异没有统计学意义，因此，对其余4项研究[10,11,13,16]的治疗后血清FT3水平进行异质性检验，结果示：I2=77，P=0.005＜0.05，差异性较大，采用逐步剔除文献法进行敏感性分析发现，剔除陈子安[16]的研究后，差异性检测结果示I2=46%，P=0.16＞0.05，提示同质性好，选择固定效应模型，合并效应量，SMD=0.44，95%CI（0.15,0.73），合并效应量位于等效线右侧，呈正性结果，以上均提示针灸相关疗法对HT患者血清FT3水平的改善较对照组更有效。见图7。

图7 治疗后FT3 水平森林图

2.3.6 FT4水平

所有研究都以治疗前后血清FT4水平作为主要结局指标，1项研究[12]报告治疗前后血清FT4水平差异没有统计学意义，对其余5项研究[10,11,13-16]的治疗后血清FT4水平进行异质性检验，结果示I2=92，P＜0.05，存在明显的异质性，观察各个研究，对比各个研究治疗方案、疗程、治疗频率，发现差异性产生原因与疗程可能有关系。

因此，根据疗程对治疗后血清F T 4 水平进行亚组分析，2项研究[10,16]疗程≤10天，这两项研究的异质性检验结果为I2=4 4，P=1.08＞0.05，提示差异性较小，同质性较好，选择固定效应模型，结果示SMD=2.77，95%CI（0.75,1.19），以上结果提示在疗程≤10天时，针灸相关疗法对患者血清FT4水平的改善比对照组更好；2项研究[11,13]疗程＞10天且≤28天，对其进行异质性检验，结果示I2=44%，P=0.18＞0.15，提示差异性较小，同质性较好，选择固定效应模型，结果示SMD=0.51，95%CI（0.17，0.86），以上结果提示在疗程＞10天且≤28天时，针灸相关疗法对患者血清FT4水平的改善比对照组更好，改善情况较疗程≤10天时更弱；2项研究[14,15]疗程=12周，对其进行差异性检验，结果示I2=0%，P=0.70＞0.05，提示同质性好，选择固定效应模型，结果显示SMD=0.60，95%CI（0.26,0.95），以上结果提示疗程=12周时，针灸相关疗法对血清FT4水平的改善比对照组更好；综合以上结果，可能对HT患者血清FT4水平的改善，疗程≤10天时改善情况较疗程＞10天且≤28天时以及疗程=12周时更好，疗程=12周时较疗程＞10天且≤28天时更好。见图8。

图8 治疗后FT4 水平亚组分析森林图

2.4 讨论

2.4.1 桥本氏甲状腺炎

桥本氏甲状腺炎是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，也是最常见的内分泌疾病之一[17]，女性多见，缓慢起病，初期常无特殊不适，甲状腺常呈弥漫对称性肿大，发展到后期则表现出面色苍白，面部虚肿，神情淡漠等甲状腺功能减退的症状，临床治疗上以对症治疗及甲状腺制剂终身替代治疗为主，但长期服用激素类药物后，仅库欣综合征发生率就高达 60%[18]，存在着较大的安全性隐患。而以针灸为代表的中医相关疗法，有着安全性高、不良反应及副作用低的优势，越来越多的研究证实，针灸相关疗法对免疫系统具有双向性、特异性、整体性的调节作用[19]，因此被广泛应用于包括桥本氏甲状腺炎的免疫系统疾病治疗中。

2.4.2 本研究局限性

本研究存在一定局限性：①总样本量偏少，证据不够充分；②纳入文献质量不高，1/3的研究是随机的，但具体方法没有明确，分配方案仅有1项研究使用随机分组分配序列表、不透光信封隐蔽分组，仅1项研究提及对执行者、受试者及结局评价者实施单盲，但均未明确实施盲法；③纳入文献均为中文文献；④桥本氏甲状腺炎诊断标准不完全统一，存在未知偏倚风险；⑤不同试验针灸相关疗法的选择、取穴、操作手法、疗程及治疗频率出入较大，临床疗效不一。

今后临床观察应重视方法学，注意随机、隐蔽分组等方案，盲法在临床上实施有难度，有研究采取针灸相关疗法结合安慰剂、替代疗法结合非穴位的方法，可供参考，具体合理的盲法实施方案仍需临床进一步探索及完善。针灸相关疗法种类繁多、手法多样，探索行之有效的疗法、规范化操作方法以便于学习传承与研究推广，是值得我们思考的问题。

2.4.3 研究结论

针灸相关疗法在改善桥本氏甲状腺炎症状、相关指标（血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平）方面均优于替代疗法组。治疗后血清TPO-Ab、TG-Ab水平亚组分析发现不同治疗频率对血清TPO-Ab、TG-Ab水平的改善情况不同：相比2日1次的针灸相关疗法治疗频率而言，1日1次的针灸相关疗法治疗频率能更好的改善血清TPO-Ab、TG-Ab水平。治疗后血清FT4水平亚组分析发现不同疗程对血清FT4改善水平情况不同：相比中疗程（＞10天且≤28天）以及长疗程(12周)而言，10天的短疗程能更好的改善血清FT4水平，相比中疗程（＞10天且≤28天）而言，长疗程(12周)能更好的改善血清FT4水平。然而，这些研究绝大多数存在方法学上的缺陷，证据级别不高，故结论有待进一步验证。