颌面部结外非霍奇金淋巴瘤临床病理分析

米洪燕，王玫月，刘孟哲，2，李锐

(1.郑州大学第一附属医院 口腔颌面外科，河南 郑州 450000；2.郑州大学 医学科学院，河南 郑州 450000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一种原发于淋巴组织的恶性增殖性疾病[1]，发病率较高，约占淋巴瘤病例的90%[2]。根据全球1990年至2017年的淋巴瘤相关数据显示，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的发病率趋于稳定，病死率一直在下降[3]，然而NHL的发病率和病死率均呈上升趋势[4]。此外，约1/3的 NHL发生在淋巴结以外的组织[5]，头颈部是结外非霍奇金淋巴瘤(extranodal NHL，ENHL)继胃肠道之后第二好发部位[6]。大多数头颈部ENHL起源于B淋巴细胞，包括惰性的滤泡淋巴瘤、侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，少数起源于T淋巴细胞或NK淋巴细胞[7]。口腔颌面部ENHL缺乏典型的临床特征，与牙周病、骨髓炎及其他恶性肿瘤等难以鉴别。因此，本研究回顾性分析了70例口腔颌面部ENHL患者的临床资料，为口腔颌面部ENHL临床诊断与治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为回顾性研究，经过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批。患者均对本研究内容知情并自愿签署知情同意书。收集郑州大学第一附属医院口腔颌面外科2013年1月至2021年4月经病理确诊的ENHL病例，按照WHO(2016版)造血与淋巴组织肿瘤分类[8]标准纳入70例资料记载详尽的病例，包括患者姓名、年龄、性别、发病部位、首发症状、组织学类型、影像学特征及Ki-67表达等。

1.2 方法与诊断标准病理学结果经过郑州大学第一附属医院病理科2位经验丰富的病理医生确认。采用免疫组化SP法检测Ki-67的表达水平，细胞核呈棕色为阳性。参照WHO (2016版)造血与淋巴组织肿瘤分类[8]明确病理类型。参照Ann Arbor分期评估疾病分期。

2 结果

2.1 患者的临床特点70例口腔颌面ENHL患者发病年龄3～79(53.64±19.22)岁，40～79岁患者占比达81.43%，见表1。70例患者男、女各35例；39例(55.71%)患者临床表现为痛性或无痛性结节样肿块，引起咽部不适及吞咽异常等功能障碍；30例患者(42.86%)临床表现为软组织弥漫性反复肿胀，多伴烧灼样疼痛或放射痛；1例(1.43%)腭部发生溃疡坏死；5例(7.14%)累及感觉神经引起面部麻木，2例(2.86%)出现乏力及盗汗等全身症状。见表2。

表1 口腔颌面部ENHL患者的年龄分布特点(n，%)

表2 口腔颌面部ENHL患者的临床表现(n，%)

2.2 组织学类型根据WHO(2016版)造血与淋巴组织肿瘤分类[8]，本研究ENHL的组织学类型主要为成熟B细胞瘤、成熟T细胞瘤和NK细胞瘤3大类别，具体分布见表3。次级组织学类型以弥漫大B细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤较常见，其中弥漫大B细胞淋巴瘤(32.86%)的患者占比最大。

表3 口腔颌面部ENHL患者的组织学类型(n，%)

2.3 影像学特征

2.3.1CT平扫表现 本研究纳入的口腔颌面部ENHL患者中45例接受CT检查。CT平扫示软组织异常增生，肿块密度均匀，与周围软组织边界不清，见图1A；增强扫描示肿物密度多强化均匀，仅4例呈不均匀强化，见图1B；18例为轻中度强化，见图1C、1D；3例为重度强化。肿瘤累及颌骨时可发生骨质改变。55.56%的患者伴有双侧颌下及颈动脉鞘淋巴结肿大。

A为弥漫大B细胞淋巴瘤，女，67岁，左侧腮腺区可见团块状软组织密度影(箭头)，增强呈轻中度强化，与周围组织分界不清；B为黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤，女，70岁，双侧腮腺体积稍增大，增强后呈结节状不均匀强化，左侧腮腺深叶见结节影(箭头)，最大截面约12 mm×17 mm，增强扫描轻度强化，左侧咬肌外侧颌面部皮下见梭形致密影(星号)；C、D为滤泡性淋巴瘤，女，59岁，CT冠状面(C)及轴面(D)显示右侧下颌多发肿块及结节，增强扫描呈中度均匀强化(箭头)。图1 ENHL的CT表现

2.3.2MRI表现 本研究中30例患者接受MRI检查。MRI影像呈团块或团片状，边界不清，T1WI表现为与周围肌肉等信号9例，见图2A、2B，低信号12例；T2WI表现为与周围肌肉高信号15例，见图2C、2D，等信号5例，低信号1例，混杂信号1例。增强后呈中高度均匀强化4例，不均匀强化6例。压脂序列(稍)高信号，DWI高b值高信号，ADC呈低信号。66.67%的患者伴有淋巴结肿大，1例见血管影穿行。此外颌面部其他影像学改变还包括鼻窦黏膜增厚、下鼻甲肥大、鼻中隔偏曲等。

A、C为黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤，女，53岁，右侧腮腺区T1WI轴面(A)异常高信号(箭头)，T2WI轴面(C)异常高信号(箭头)，病变绕下颌升支后缘向内侧生长延申到翼腭窝，临近组织稍受压；B、D为间变大细胞淋巴瘤(ALK阴性)，男，51岁，颌下区肿物呈混杂团块状，T1WI矢状面(B)等信号，T2WI冠状面(D)为高信号(箭头)，其内可见血管影穿行，病变形态不规则，其大小约58 mm×62 mm×55 mm，边界尚清邻近结构呈受压推移改变。图2 ENHL的MRI表现

2.3.3PET-CT表现 24例患者经FDG PET-CT检查示20例患者全身多处组织FDG代谢增高，其中3例全身骨骼弥漫代谢活跃。21例患者同时接受PET-CT及Ki-67免疫组化染色检测。不同组织学类型的SUVmax值与Ki-67指数见表4。Sperman相关分析示21例患者的SUVmax值与Ki-67指数呈正相关(r=0.522，P=0.015)，见图3。

表4 21例ENHL患者FDG SUVmax及Ki-67增殖指数

图3 21例ENHL患者SUVmax与Ki-67指数间的关系

3 讨论

ENHL可分为多种组织学类型，不同来源及分化程度不一的组织细胞的局部病变表现多样，可出现炎症、坏死、包块等不典型症状。患者就诊时，临床医生往往会首先考虑本科常见病，如鳞状细胞癌等，加之活检作为ENHL的最重要的诊断依据通常在影像学检查之后进行，影响了该病的早期诊断。本组病例首次确诊率仅为11.49%，其余患者均有2次及以上就诊史，最多者达5次。因此，临床医生应该提高对ENHL的认识，及早鉴别淋巴瘤与颌面部炎症及癌性疾病。

本组70例口腔颌面部ENHL患者中，67例(95.71%)患者来自河南省，在一定程度上可以代表中原地区口腔颌面结外ENHL的患病特征。患者平均年龄为(53.64±19.22)岁，该病发病高峰年龄为70～80岁，但41～50岁的ENHL患者数量较多，说明中原地区口腔颌面ENHL发病呈年轻化趋势。以往研究中NHL男性患者略多于女性患者[9]，本研究中男女患者占比相同，性别分布差异主要表现在相同发病部位ENHL患者之间：腮腺患者多达21例且其中76.19% 均为女性[10]，其他发病部位男性患者均不少于女性患者。

颌面部有丰富的淋巴结构，包括几个区域淋巴结链以及咽淋巴环、唾液腺和口腔处的局部淋巴组织，这也是颌面部发生淋巴组织增生性疾病的解剖原因。本组病例主要累及腮腺，咽淋巴环(包括硬腭、软腭及舌根)，颌骨，下颌下区，牙龈，颊部等。腮腺(28.57%)是发病率最高的部位，但以往研究认为咽淋巴环为头颈淋巴瘤最常发生的部位[11]，这可能是因为口腔颌面外科仅接收发病于咽淋巴内环处舌根及腭扁桃体的相关病例。此外76.19%的腮腺ENHL组织学类型为低度恶性的结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤。Nocturne等[12]研究认为干燥综合征患者罹患ENHL的风险比一般人群更高，并视ENHL为干燥综合征最严重的并发症。

ENHL临床表现多样，与发病部位和组织学类型有一定关联。ENHL患者的首发症状一般为多见痛性或无痛性肿物，肿物或发生溃疡坏死，可伴感觉神经异常及乏力、盗汗等全身症状。本研究中颌骨(上颌窦、上颌骨及下颌骨)ENHL患者首发症状多表现为周围软组织弥漫浸润，其他部位(舌、腮腺、腭部及下颌下区)则多表现为软组织结节状肿块。此外，除85.7%的滤泡性淋巴瘤患者均表现为结节肿块以外，其他组织学类型的分型与首发症状无明显关系。

影像学分析对明确ENHL的病变范围具有重要作用。CT平扫检查ENHL一般与周围软组织密度相等，尤其局部软组织发生弥漫性肿胀时，极难与炎性包块或间隙感染相鉴别。静脉注入对比剂后多呈轻中度均匀强化，显示瘤体与周围组织的分界。CT平扫可见肿瘤的多种骨质破坏表现，包括骨质溶解破环、骨质硬化及混合表现，以软组织肿块范围较大而骨质破坏程度较轻为特点[13]。MRI表现为T1WI呈等信号或低信号，T2WI呈等信号或高信号，少数病例呈低信号或混杂信号。T2WI的信号强度与淋巴瘤的细胞成分、纤维变化的混合体有关。增强后呈中到高度强化，多数为不均匀强化。压脂序列(稍)高信号，DWI高b值高信号，ADC呈低信号，病变组织弥散受限。MRI在显示软组织病变范围及强化方式方面优于CT，也可见早期髓质改变及血管影穿行。

PET-CT检查是18F-FDG PET与CT解剖成像技术联合应用，能够在准确定位病灶的同时根据组织18F-FDG摄入水平评估肿瘤的全身累及情况。本研究24例患者术前接受PET-CT检查，其中20例显示全身多处组织FDG代谢增高，提示淋巴瘤改变。研究认为组织SUVmax为2.5是区分组织代谢活跃与否的临界值[14]，SUVmax>10时表明ENHL病变组织的侵袭性更高，因此SUVmax值能够为鉴别低侵袭性滤泡性淋巴瘤向高侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤组织学转化做参考[15]。本研究中2例ENHL患者SUVmax值分别是5.7和12.9，后者病理结果显示部分组织呈弥漫大B细胞淋巴瘤组织学表现。

Ki-67是一种细胞核抗原，在细胞周期的活跃期(G1期中期、S期、G2期和M期)表达[16]。石蜡切片中Ki-67抗原的免疫组织化学表达被称为Ki-67增殖指数，反映肿瘤的生长活跃程度，但检测Ki-67增殖指数需要组织取样。本研究发现颌面部ENHL SUVmax值与Ki-67增殖指数呈正相关，说明无创性的18F-FDG PET-CT能够为评估ENHL细胞增殖活性做参考。但本研究结果尚存在一定的局限性，只有21例患者同时接受了PET-CT及Ki-67免疫组化染色检测，未来需要更多病例以确定PET-CT在颌面ENHL患者治疗决策中的作用。

综上所述，临床上口腔颌面部ENHL首诊确诊率低，发病呈年轻化趋势，临床表现不具特异性，但与发病部位和组织学类型有一定关联。病理结果仍是诊断口腔颌面部ENHL的金标准，影像学表现有助于判断肿瘤侵及范围和骨质破坏情况，患者复诊时可辅以18F-FDG PET-CT的SUVmax值评估肿瘤细胞的增殖活性。