核医学显像在肿瘤心脏病学中的研究进展

王观筠 陈佳欣 王涛 徐白萱

1 解放军总医院第一医学中心核医学科，北京 100853；2 解放军医学院研究生院，北京 100853；3 解放军总医院肿瘤医学部，北京 100853

肿瘤是导致中国人群死亡的首要原因[1]。2020 年，全球24%的新发恶性肿瘤患者和30%的恶性肿瘤死亡患者来自中国[2]。随着现代医学和肿瘤治疗技术的不断发展，越来越多的肿瘤患者的生存期得到延长，然而肿瘤患者合并心血管疾病的概率却在不断升高[3]。研究结果显示，相较于不合并心血管疾病的肿瘤患者，合并心血管疾病的患者的全因死亡风险增高3.78 倍，并且在长期生存的肿瘤患者中，有8.8%的患者死于心血管疾病[4]。这可能影响肿瘤患者的短期及长期临床获益[5]。基于此，肿瘤心脏病学作为针对肿瘤患者心血管疾病的诊断、防治及预后问题研究的一个领域，正在逐渐兴起并发展[6]。

近年来，核医学在各类疾病诊疗中发挥的作用越来越受到人们的关注，核医学显像在肿瘤治疗引发的心脏毒性的早期诊断、监测及评估方面占据重要地位[7]。虽然心脏MRI 以及经胸壁心脏超声（transthoracic echocardiography，TTE）的出现为临床提供了更多的选择，但核医学显像仍然在肿瘤治疗引发的心脏毒性的评估和管理中具有一定的临床价值。

本文将对目前核医学显像在肿瘤心脏病学中的研究进展进行综述，为肿瘤治疗引发的心脏毒性的评估和管理提供核医学层面的指导和总结。

1 多重门控心血池显像（multiple-gated acquisition imaging，MUGA）

左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）是诊断肿瘤治疗引发的心脏毒性最常用的心脏影像学指标。由于引发心脏毒性的化疗药物诱发左心室功能障碍的时间无法确定，且主要取决于用药剂量、用药时间以及损伤机制等因素，因此应在用药前后及时评估可能因肿瘤治疗引发心脏毒性的患者的LVEF[8]。TTE 作为临床中最常用于LVEF 评估的影像学手段，可以动态评估LVEF 的变化，并且具备价格便宜、应用广泛、无辐射影响和心脏结构的可视化程度高等优点[9]。然而，TTE 也存在缺乏可重复性、缺乏可靠的定量方法和图像质量不佳等缺点[10]。心脏MRI 在测定LVEF 方面的准确率高，且具有可重复性[11]；但其价格相对更高，且对体内有金属装置（如心脏起搏器、心脏除颤器及乳房切除术后植入的临时金属扩张器）和肾功能不全的患者不适用[10,12]。采用核医学技术测定LVEF 早在1987 年就已有研究，Schwartz 等[13]采用放射性核素心血管造影，即MUGA 对接受阿霉素治疗患者心脏的微小功能变化情况进行监测，以期预防严重心肌病的发生。由于心脏功能的微小变化会对后续治疗产生较大影响，因此评估LVEF时所选择的方法必须既准确又具有可重复性[12]。相关研究结果显示，采用MUGA 测定LVEF 的可重复性及评估心脏毒性发生概率的准确性均优于TTE[14]。虽然MUGA 具备一定的优势，但由于存在辐射影响且图像在提供心脏结构和功能信息方面较为局限等缺点，使得MUGA 已经不在临床中广泛应用，不过对于需要精确量化LVEF 的患者而言，MUGA 仍具有一定的应用价值[3]。MUGA 的应用为后续核医学技术及显像剂在肿瘤心脏病学中的发展奠定了一定的基础。

2 心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging，MPI）

MPI 是评估心肌灌注最常用的方法，特别是在冠状动脉疾病的血流动力学监测、疾病诊断、治疗指导以及心血管危险分层等方面[15]。MPI 的基本原理是心肌灌注显像剂的摄取和分布与静脉注射显像剂时的心肌血流量成正比，并与心肌细胞的活性密切相关；当心肌缺血、损伤或坏死时，显像剂摄取减少甚至缺失[16]。研究结果显示，心肌灌注损伤的产生与多种肿瘤治疗有关，如白细胞介素2 治疗引起的血流动力学应激，曲妥珠单抗、舒尼替尼或贝伐单抗治疗引起的血管生成抑制，以及铂类药物（如顺铂、卡铂）和抗代谢物（如5-氟尿嘧啶和卡培他滨）通过内皮功能障碍、血管痉挛和一氧化氮耗尽等机制引起的心肌缺血[17]；另外，胸部放疗也会刺激活性氧的生成，导致心血管系统炎症、内皮功能障碍和损伤，从而导致心血管损伤的发生[18]。由于肿瘤和冠状动脉疾病的产生具有部分相同的危险因素，并且肿瘤相关治疗可能引发如活性氧生成的炎症过程，这可能诱发和加剧恶性肿瘤和心血管疾病的发展[12,19]。基于此，PET MPI 和SPECT MPI 在评估肿瘤治疗引发的心脏毒性中的临床价值也逐渐受到人们的重视。

SPECT MPI 是评估肿瘤患者治疗引发的心肌损伤的理想方法[12]，主要显像剂为201TlCl、99Tcm-替曲膦、99Tcm-MIBI[20]。SPECT MPI 可以在放疗及手术后立即进行，也可用于肿瘤患者的术前检查[12]。有研究结果显示，与放疗前SPECT MPI相比，左乳和（或）胸壁放疗的患者在接受治疗后6 个月的SPECT MPI 结果中发现静息心肌灌注异常的概率更高[21]。在Gayed 等[22]的一项研究中，51 例食管癌患者中26 例接受了胸部放疗，其中14 例（14/26，54%）患者出现心肌灌注缺损，较未接受放疗的患者（4/25，16%）明显增多；并且14 例异常患者中有11 例出现下壁心肌缺血；该研究结果还显示，5-氟尿嘧啶诱导的心脏毒性通常与心肌灌注异常无关，但与冠状血管痉挛存在一定关系。

PET MPI 通常被认为优于SPECT MPI，因为它具有更高的衰减校正精确性、更高的空间分辨率、更低的辐射剂量以及更快的显像时间，能够进行心肌血流量动态显像[20]，量化心肌灌注和冠状动脉血流储备[23]。应用较多的PET MPI 显像剂包括：82RbCl、13NH3和H215O[20]。PET MPI 能够通过测量心肌灌注储备来评估心外膜冠状动脉以外的缺血[24]；如果患者没有发现心肌灌注储备异常，那么心外膜冠状动脉狭窄可能归因于冠状动脉微血管功能障碍[24]。由于肿瘤治疗引发的心脏毒性可能诱发冠状动脉微血管功能障碍，因此对可能因肿瘤治疗引发心脏毒性的人群来说，评估冠状动脉微血管功能障碍是特别重要的[25]。目前，PET MPI 在肿瘤治疗引发的心脏毒性中的研究仍然较少。相关动物实验结果显示，在接受局部心脏照射的犬中，13NH3PET/CT 可以清晰地显示心肌灌注缺损部位[26]。Zyromska等[27]的研究结果显示，在15 例接受局部放疗的乳腺癌患者中，H215O PET/CT 可以定量分析患者接受放疗后心肌灌注的亚临床变化。有研究者采用亲脂性显像剂18F-Mitophos 对由阿霉素引发的急性心脏毒性的患者进行PET MPI，结果显示18F-Mitophos PET MPI 在化疗诱发的心脏毒性的诊断中具备一定的价值[28]。还有研究者发现舒尼替尼治疗的肾癌及胃肠道间质瘤晚期患者冠状动脉血流储备降低[29]，其原因可能是血管生成抑制剂导致微血管流动障碍，引发细胞损伤和高血压，进而对患者的心肌血流量产生影响所致[30]。

虽然针对SPECT MPI 和PET MPI 的相关研究结果具有一定的临床价值，并且有望用于肿瘤患者的心血管危险分层，但仍存在一些问题需要解决：首先，区分病理性与正常心肌的心肌血流量阈值仍不明确，可能因放射性显像剂和软件的不同而产生差异；其次，仍需要进行更多的临床试验来评估MPI 的相关参数在肿瘤治疗引发的心脏毒性的诊断和预后评估中的价值[9]。但不可否认的是，SPECT MPI和PET MPI 的应用为肿瘤治疗引发的心脏毒性的诊断和管理提供了更多的选择。

3 心肌代谢显像

心肌能量的主要来源为游离脂肪酸和葡萄糖，当心肌缺血时，主要依靠葡萄糖的无氧糖酵解提供能量，因此，葡萄糖代谢增加是心肌缺血但存活的重要标志[16]。18F-FDG是最常用的心肌代谢显像剂，作为一种葡萄糖类似物，18F-FDG 可以通过葡萄糖转运体进入细胞，而组织损伤、炎症、缺氧或缺血等可以有效刺激葡萄糖转运体的表达[31-32]，因此，18F-FDG 可能成为肿瘤治疗引发的心脏毒性研究中的一种灵敏的分子探针。有实验结果显示，在舒尼替尼治疗48～72 h 及5 d 的小鼠中均发现了心脏18F-FDG 摄取的增加[33-34]；临床研究结果也显示，肿瘤治疗后心脏18F-FDG 摄取的增加可能有助于肿瘤治疗引发的心脏毒性的早期诊断[35-36]。Kim等[37]发现，在应用蒽环类或曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，右心室壁摄取情况以及治疗后右心室壁代谢增加均与肿瘤治疗引发的心脏毒性相关。Bauckneht 等[38]发现，霍奇金病患者在应用阿霉素治疗后，药物剂量累积引起的心脏损伤会增加左心室葡萄糖消耗，特别是在基线18F-FDG PET/CT显像时心肌摄取较低的患者中。一项对犬进行的辐射引发的心脏毒性的研究结果显示，18F-FDG 在照射野内的积累可能是通过炎症以外的机制介导的，包括微血管损伤引起的组织缺氧或缺血以及线粒体损伤引起的代谢变化[32]。目前，随着免疫检查点抑制剂在临床中的不断应用，其引发的不良反应也成为了研究者关注的焦点，18F-FDG PET 对于免疫检查点抑制剂引发的心肌炎具有一定的检测价值[39]。18F-FDG PET 可能成为检测肿瘤治疗引发的心脏毒性的有效工具，并且由于其常用于肿瘤患者疾病进展的监测，如若可以进一步证实其在肿瘤治疗引发的心脏毒性中的作用，必将对肿瘤患者的预后评估提供更多的支持。

4 其他心血管分子显像

有研究者发现，许多能够靶向心脏毒性早期标志物（如交感神经末梢、血管生成、活性氧和细胞凋亡）的显像剂，可以作为除18F-FDG 外，为肿瘤治疗引发的心脏毒性的诊断及预后评估提供帮助的新型分子显像剂[9]。111In-抗肌球蛋白抗体可以在心肌细胞坏死时与暴露的心肌肌球蛋白结合[40]，相关研究结果显示，应用阿霉素治疗后LVEF降低≥5%的患者，其心肌对111In-抗肌球蛋白抗体有较高的摄取，而未用药且未出现心肌病的患者的显像结果为阴性[40]。123I-间碘苄胍是心肌交感神经摄取的一种肾上腺素类似物，因此能够进行心肌交感神经显像。虽已有研究结果证实123I-间碘苄胍显像可以反映应用蒽环类和曲妥珠单抗治疗对乳腺癌患者心脏损伤的影响[41]，且可以成功预测心衰患者不良结局的风险[42]，但对于123I-间碘苄胍显像的诊断效能仍存在争议[43]。99Tcm-膜联蛋白V 是一种与细胞凋亡相关的分子，动物实验结果显示，阿霉素的使用剂量与心肌对99Tcm-膜联蛋白V 的摄取呈正相关[44]，但仍缺乏相关的临床研究结果支持。18F-二氢乙锭是一类反映活性氧水平的标志物，有研究结果显示，在接受蒽环类药物治疗后4 周的大鼠模型中，18F-二氢乙锭可以显示其心脏超氧化物含量的增加，而TTE 则是在治疗后6 周才检测到LVEF 的下降[45]，该结果提示18F-二氢乙锭相较于TTE 可以更早地发现心脏毒性的发生。

综上，不同分子显像技术在肿瘤治疗引发的心脏毒性中的研究逐渐受到人们的关注（表1），但由于临床研究相对较少，分子显像技术的临床价值有待商榷。现有研究结果提示分子显像技术仍有潜力成为肿瘤治疗引发的心脏毒性研究的重要工具，需要对潜在显像剂和分子显像技术进行更全面且深入的开发和研究。

表1 肿瘤治疗引发的心脏毒性相关的放射性显像剂概览Table 1 Overview of radioactive imaging agents related to cardiotoxicity caused by tumor treatment

5 小结与展望

随着肿瘤治疗方法的不断进步，肿瘤心脏病学作为一个不断发展的新兴交叉学科，越来越受到人们的关注。肿瘤治疗引发的心脏毒性在临床中具有多种表现，早期诊断和识别高危患者是治疗的关键[12]，核医学显像恰好能够解决这一关键问题。虽然核医学显像仍存在一定的问题（如空间分辨率低、存在辐射影响、价格昂贵等），但其也拥有着其他影像学检查无法取代的优势（如灵敏度高，能更早地诊断心肌损伤，对心肌缺血的诊断准确率较高，可以评估微血管功能和心肌代谢等），在肿瘤治疗引发的心脏毒性的研究中具有很高的价值。

未来核医学显像将会为肿瘤心脏病学提供更多影像学方面的支持，把以患者为主体的“个体化”和“精准性”作为主要目标，将核医学与其他检查相结合，为患者选择合适的治疗方案及预后预测等提供更准确的判断和指导，避免患者接受更多不必要的检查和不适合的治疗，从而影响患者预后及生活质量。相信随着核医学显像技术的不断发展，核医学显像在肿瘤心脏病学中的应用将越来越广泛。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明王观筠、陈佳欣负责综述的撰写；王涛、徐白萱负责综述撰写的指导及修改