白蛋白结合型紫杉醇在局部晚期食管癌新辅助化疗中的价值分析

钟海俊，李锐凯，洪 瑞

（潮州市中心医院胸心外科，广东潮州 521000）

食管癌为常见的消化系统癌症，该病早期的症状隐匿，确诊时约有九成患者疾病已进展到中晚期，且中国有90%以上的食管癌均为鳞状细胞癌[1]。药物化疗的方式可控制疾病进展、延长患者生存时间。紫杉醇联合顺铂治疗是临床常用于治疗晚期食管癌的化疗方案，紫杉醇为广谱的抗肿瘤植物药，在临床亦广泛用于子宫颈癌等恶性肿瘤的治疗[2]。由于紫杉醇制剂中的无水乙醇及聚乙烯蓖麻油助溶剂可引起诸多过敏反应，继而影响患者对化疗的耐受性，患者的总体预后欠佳[3]。近年随着新药的发展，新型紫杉醇制剂在临床中逐步得到运用，其中白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）为第3 代紫杉醇类化疗药，避免应用传统紫杉醇助溶剂，或能减少患者的过敏反应，继而提高疗效，改善预后。基于此，本研究将探讨Abraxane 在局部晚期食管癌新辅助化疗中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年4 月至2021 年4 月潮州市中心医院收治的100 例局部晚期食管癌患者为研究对象，按照随机数字表法分为A 组和B 组，各50 例。A 组患者中男性28 例，女性22 例；年龄45~58 岁，平均年龄（51.36±6.05）岁；病理分期[4]：Ⅲ期30 例，Ⅳ期20 例。B 组患者中男性24 例，女性26 例；年龄46~60 岁，平均年龄（51.22±6.30）岁；病理分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期16 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经潮州市中心医院医学伦理委员会批准，患者及家属均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《食管癌和胃癌治疗指南》[4]中晚期食管鳞癌的诊断标准，且经临床检查、病理检查等确诊；②至少有一处可经影像学评估的病灶；③既往未进行或距离辅助化疗时间超过6 个月；④治疗前患者的肝肾功能及血常规等检查正常；⑤预计生存期超过6 个月。排除标准：①存在化疗禁忌证；②对本研究所用药物过敏者；③合并其他恶性肿瘤者；④伴有全身性感染者。

1.2 研究方法 A 组患者采用紫杉醇（扬子江药业，国 药 准 字H20053001，规 格：5 mL ∶30 mg）+顺铂（山东罗欣药业，国药准字H20046375，规格：10 mg/支）化疗方案治疗，紫杉醇按照140 mg/m2的标准行静脉滴注给药（最大剂量不超过260 mg/m2），需在3 h 内完成滴注，1 次/d，治疗1 d。在应用紫杉醇治疗前6、12 h 需给予以下两种药物：地塞米松（天津天药药业，国药准字H12020686， 规 格：0.75 mg/ 片）0.75 mg/ 次，2 次/d；H2受体阻滞剂，如雷尼替丁[重庆天致药业，国药准字H50021145，规格：0.15 g（按C13H22N4O3S 计）]0.15 g/次，2 次/d，进行抗过敏预处理。顺铂按照体表面积75 mg/m2的标准行静脉滴注给药（最大剂量不超过120 mg/m2），1 次/d，治疗1~3 d。B 组患者采用Abraxane（石药集团欧意药业，国药准字H20183044，规格：100 mg/瓶）+顺铂化疗方案治疗。Abraxane 按照推荐剂量260 mg/m2的标准行静脉滴注给药，1 次/d，治疗1 d。顺铂的用药方法同A 组。21 d 为1 个疗程，两组患者均治疗3~4 个疗程。患者每次接受化疗前，需复查血常规及肝肾功能，如发生严重的骨髓抑制需给予相应的支持治疗。随访1 年。

1.3 观察指标 ①比较两组患者治疗效果。化疗结束后参考实体瘤疗效评价标准（RECIST）[5]评估疗效，完全缓解（CR）：肿瘤病灶消失，肿瘤体积较治疗前缩小≥50%，且持续4 周以上；部分缓解（PR）：肿瘤体积较治疗前缩小＜50%，持续4 周以上，但未完全消失；疾病稳定（SD）：肿瘤体积较治疗前缩小＜50%或增加＜25%，持续4 周以上；疾病进展（PD）：肿瘤体积较治疗前增加≥25%，或出现新病灶。以各级疗效例数为等级资料进行比较，以评估疗效。②比较两组患者血清肿瘤标记物水平。于化疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，采用电化学发光仪（北京海富达科技有限公司，型号：XA977-MPIEII）测定患者的血清糖类抗原125(CA125)、糖类抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)及鳞状细胞癌相关抗原（SCC）水平。③比较两组患者不良反应发生率。不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、肌肉及关节疼痛、恶心，化疗药物的毒性标准参考美国国立癌症研究所通用的毒性标准[6]。④比较两组患者功能状态。采用Karnofsky 功能状态量表（KPS）[7]评价患者的功能状态，包括生活自理能力、体力状况等，总分100 分，得分越高表示患者的健康状态越好。⑤比较两组患者化疗后1 年生存率。化疗后随访1 年，统计患者生存情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较行独立样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 B 组患者治疗效果优于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 两组患者血清肿瘤标记物水平比较 化疗前，两组患者CA125、CA19-9、CEA、SCC 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，两组患者CA125、CA19-9、CEA、SCC 水平低于化疗前，且B 组低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清肿瘤标记物水平比较（±s）

表2 两组患者血清肿瘤标记物水平比较（±s）

注：与同组化疗前比较，*P ＜0.05。CA125：糖类抗原125；CA19-9：糖类抗原19-9；CEA：癌胚抗原；SCC：鳞状细胞癌相关抗原。

组别 例数 CA125(U/mL) CA19-9(U/mL) CEA(ng/mL) SCC(μg/L)化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后A 组 50 13.56±2.50 8.94±1.45* 13.69±2.14 10.25±2.37* 2.90±0.44 1.52±0.33* 2.06±0.38 1.12±0.20*B 组 50 12.94±2.78 8.07±1.13* 13.55±2.20 9.40±1.16* 3.04±0.51 1.26±0.21* 1.98±0.32 0.96±0.15*t 值 1.173 3.346 0.323 2.278 -1.470 4.700 1.139 4.525 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者不良反应发生率比较 B 组患者中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、肌肉及关节疼痛、恶心等不良反应发生率均低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

2.4 两组患者KPS 评分比较 化疗前，两组患者的KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，两组患者KPS 评分高于化疗前，且B 组高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者KPS 评分比较（分，±s）

表4 两组患者KPS 评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。KPS：Karnofsky 功能状态量表。

组别 例数 化疗前 化疗后A 组 50 69.80±5.41 75.93±4.60*B 组 50 70.32±5.33 78.60±4.15*t 值 0.484 3.047 P 值 0.629 0.003

2.5 两组患者化疗后1 年生存率比较 两组患者化疗后1 年存活率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者化疗后1 年生存率比较 [例(%)]

3 讨论

食管癌好发于中老年人群，晚期食管癌的预后生存较差，可通过化疗延长患者的生存期。紫杉醇联合顺铂治疗为临床应用最为广泛的晚期食管癌化疗方案，而紫杉醇所用的助溶剂可能导致紫杉醇的生物利用度下降，助溶剂可降低患者对紫杉醇的耐受性，增加骨髓及神经毒性，影响化疗疗效[8]。因此对化疗方案进行优化，提高患者的耐受性对提高化疗效果具有重要作用。Abraxane是以白蛋白作为载体的新型化疗药物，具有高效低毒的临床特性。本研究将Abraxane 联合顺铂用于治疗晚期食管癌患者，以期能提高疗效。

血清肿瘤标记物可用于辅助评估肿瘤的分化、预后情况，其中CA19-9 为早期结肠癌患者细胞株中的肿瘤相关性抗原，其在消化系统恶性肿瘤中也呈现阳性结果，且CA19-9 的浓度与食管癌的分期呈正相关。CA125 是黏蛋白性糖蛋白的一种，肿瘤细胞脱落后在腹腔积液或血清中分泌。CEA 为酸性糖蛋白，在胎儿肠组织细胞膜表面及胚胎时期的消化道黏膜上皮细胞中可释放CEA。SCC 为肿瘤相关性糖蛋白，最初在宫颈鳞癌组织中分离得到，与肿瘤的侵犯和转移有关，在食管鳞癌患者组织中和血液的含量明显升高[9]。本研究结果显示，化疗后， B 组患者治疗效果优于A 组，CA125、CA19-9、CEA、SCC 水平低于A 组，KPS 评分高于A 组，提示Abraxane 联合顺铂化疗方案治疗食管癌晚期患者疗效更佳，能有效降低血清肿瘤标记物水平，改善患者的自理能力、体力状况等功能状态。经分析，顺铂可通过抑制肿瘤基因及胸腺核苷酸合成酶的合成杀灭肿瘤细胞。紫杉醇属于抗微管类抗肿瘤药，可使微管蛋白和组成微管蛋白的二聚体失去动态平衡，通过诱导与促进微管蛋白聚合、防止解聚使微管稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂过程，阻止肿瘤细胞增殖和细胞凋亡，起到抗肿瘤作用。而Abraxane 所用的载体为人血白蛋白，白蛋白携带紫杉醇颗粒与细胞膜上的白蛋白受体结合，激活细胞膜上的小窝蛋白，运送紫杉醇到血管内皮细胞，随之经胞吞作用将紫杉醇转运到肿瘤组织及肿瘤细胞中，使得食管癌肿瘤局部的药物浓度提高[10]。这种“靶向化疗”的方式可提高紫杉醇的抗肿瘤活性，与顺铂合用发挥协同抗肿瘤效果，进而提高化疗总有效率，减轻肿瘤对患者自理能力、体力状况的影响[11]。

贫血、白细胞及中性粒细胞减少、血小板减少为化疗常见的不良反应，本研究发现B 组患者不良反应发生率均低于A 组，表明Abraxane+顺铂化疗方案可减少食管癌晚期患者不良反应的发生。因Abraxane 给药时可避免传统紫杉醇用药之前的预处理过程，且输注的时间短，也可提高患者对化疗的耐受性，同时避免应用传统助溶剂引起的相关不良反应[12]。本研究显示，两组患者化疗后1 年生存率比较，差异无统计学意义，提示这种新型化疗方案在改善患者短期生存率的效果不明显，可能是由于本研究所选样本量较少所致，今后需在更大量样本例数中进一步验证新型化疗方案对患者生存率的影响。

综上所述，Abraxane 联合顺铂化疗方案可有效降低食管癌晚期患者的血清肿瘤标记物水平，提高化疗效果，且不良反应少，有助于改善患者的功能状态，但在改善短期生存率的效果不明显。