儿童肾移植受者的免疫抑制管理

赵闻雨 朱有华

肾移植是儿童终末期肾病的首选治疗方法，随着近年来器官分配政策、外科手术技术、免疫抑制剂和围手术期治疗等方面的不断进步，儿童肾移植日渐成熟。对于肾移植受者来说，免疫抑制治疗是预防排斥反应和维持移植肾长期存活的关键，然而儿童在生理、心理、器官功能、免疫状态以及药物代谢等方面具有不同于成人的特点，相应的在其免疫抑制管理方面亦有不同于传统成人肾移植的特殊之处。本文对儿童肾移植受者的免疫抑制管理进行阐述。

1 儿童肾移植受者免疫抑制治疗的特点

1.1 免疫系统

与成人相比，儿童免疫系统的特点表现为：（1）幼稚T细胞较多，抗原特异性T细胞较少，T细胞表面共刺激信号配体CD40L表达较低；（2）外周辅助性T细胞（helper T cell，Th）2细胞因子高表达，而Th1细胞因子低表达，表现为Th2偏态性免疫；（3）成熟的B细胞和树突状细胞较少。而这些特点均有利于儿童肾移植受者获得较好的预后[1]。

1.2 药物代谢动力学

儿童由于正处于快速生长发育阶段，其药物代谢动力学与成人有着较大差异，如儿童回肠较短，且吸收面积小，体内药物表观分布容积较成人大。此外，婴幼儿脂肪含量低于成人，环孢素和西罗莫司等脂溶性药物不能充分与之结合，可能导致血浆中游离药物浓度增高。而婴幼儿体液及细胞外液容量大，水脂比例大于成人，他克莫司等水溶性药物在细胞外液被稀释，如果按体质量给药，则可能导致药物在血浆中的浓度较成人低。

在药物代谢方面，细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4/5作为环孢素、他克莫司和西罗莫司最主要的代谢酶，其表达亦随着儿童生长发育而显著变化。如CYP3A4的表达在出生时很低，6～12个月龄时增长到成人的50%，并在儿童早期达到峰值，随后在青春期恢复到成人水平[2]。因此，与大龄儿童和成人相比，低龄儿童受者的药物清除率更高，药物半衰期更短，因而需要更短的给药间隔或更高的免疫抑制剂剂量（每单位体表面积或体质量）以达到与成人相似的药物暴露量。此外CYP3A4/5的基因多态性也会显著影响儿童受者的药物代谢，如表达CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3（快代谢型）的患儿往往需要给予更高剂量的他克莫司[3]。

2 儿童肾移植受者免疫抑制剂的选择

2.1 免疫诱导治疗

目前，儿童肾移植中常用的免疫诱导治疗方案与成人类似，一般为糖皮质激素（激素）联合淋巴细胞清除性抗体或非清除性抗体。

2.1.1 淋巴细胞清除性抗体目前抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）是儿童免疫诱导治疗中最常用的淋巴细胞清除性抗体，包括兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）和抗人T细胞兔免疫球蛋白（ATG-F）两种。美国儿童肾移植受者中，约60%接受ATG免疫诱导治疗[4]。而为了在减少排斥反应的同时降低感染等不良反应的发生率，减少ATG的累积剂量是目前的趋势[5]。目前，在儿童免疫诱导治疗中ATG的常规给药方案为：每剂1.5 mg/kg，应用4剂，累积剂量6 mg/kg[6-7]。此外，近期研究显示小剂量ATG（累积剂量≤4.5 mg/kg）方案可以取得与常规剂量方案类似的疗效[8]。

阿仑单抗（alemtuzumab）则是一种针对CD52的人源化单克隆抗体，可以快速清除T细胞、B细胞、粒细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和巨噬细胞，且疗效可持续数月之久。几项小样本的儿童肾移植研究已证实了阿仑单抗在诱导治疗中的有效性和安全性[6,9]。

2.1.2 淋巴细胞非清除性抗体巴利昔单抗（baliximab）作为一种白细胞介素（interleukin，IL）-2受体拮抗剂，是目前唯一批准用于免疫诱导治疗的淋巴细胞非清除性抗体。研究表明，在低免疫风险的儿童受者中，巴利昔单抗的免疫诱导治疗效果与ATG类似，但不良反应及并发症的发生风险较低[10]。使用巴利昔单抗作为儿童免疫诱导治疗的推荐给药方案为：体质量<35 kg，每剂10 mg，体质量≥35 kg，每剂20 mg，分别在手术当日和术后第4日给予1剂。

2.2 免疫维持治疗

目前大多数的儿童肾移植受者仍采用传统的三联免疫维持治疗方案，包括钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）+抗增殖类药物+激素。

2.2.1 CNI类药物环孢素和他克莫司作为临床广泛应用的两种CNI类药物，在预防排斥反应和移植肾长期存活方面的效果类似，但他克莫司在不良反应方面要优于环孢素。因此，目前儿童肾移植中一般首选他克莫司作为基础免疫抑制剂[4]。

由于儿童他克莫司的清除率高于成人，因此需要高于成人的剂量才能达到相同的血药浓度[11]。儿童肾移植受者的他克莫司口服起始剂量一般为0.2～0.3 mg/（kg·d），分2次口服，术后1个月内血药浓度维持在10～15 ng/mL。一般儿童年龄越小，按体质量计算所需他克莫司的剂量越大。对于部分术后早期出现进食困难或药物肠道吸收障碍的患儿，可先给予24 h 持续静脉输注他克莫司 [0.05 mg/（kg·d）]，以快速提升药物浓度，随后再转换为口服治疗。此外，目前还有适合婴幼儿使用的颗粒剂型可供临床选择[12]。近年来，他克莫司缓释胶囊的临床应用也逐渐增多，与常规剂型相比，其在血药浓度的稳定性和改善受者依从性方面具有独特的优势，常规剂型向缓释剂型转换时一般按照日剂量1∶1.2的比例进行[13]。

2.2.2 抗增殖类药物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）是目前临床应用的最主要抗增殖类药物。研究显示，在相同的剂量下儿童MPA的曲线下面积（area under the curve，AUC）大于成人，且MPA更易在儿童引起胃肠道和血液系统的不良反应[14]，但对于是否应常规监测MPA的血药浓度目前尚无定论。

除MPA外，咪唑立宾（mizoribine）也是临床常用的一种抗增殖类药物，目前主要在日本等东亚国家使用。虽然与MPA相比，常规剂量咪唑立宾的免疫抑制效果稍弱，但其具有骨髓抑制作用轻、胃肠道不良反应小和感染发生率低的独特优势。日本的一项研究表明，咪唑立宾可安全有效地应用于儿童肾移植受者[15]。

2.2.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂目前临床应用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂主要包括西罗莫司和依维莫司，由于mTOR抑制剂会引起高脂血症、高血压、蛋白尿和伤口愈合不良等不良反应，特别是会影响儿童的骨关节发育，因此一般不作为儿童肾移植的一线免疫抑制剂。目前，mTOR抑制剂一般与低剂量CNI联用，仅用于慢性移植肾肾病患儿的挽救性治疗[16]。

2.2.4 共刺激阻断剂贝拉西普（belatacept）是一种选择性共刺激阻断剂，其通过阻断T细胞表面CD28受体与抗原提呈细胞表面的CD80和CD86配体结合，进而阻止T细胞的活化和增殖。贝拉西普可最大限度地避免CNI肾毒性，且每月仅需静脉输注1次，可显著提高受者的依从性。然而，贝拉西普会增加受者罹患移植后淋巴组织增生性疾病的风险，因此仅被批准用于爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血清阳性受者，但低龄儿童受者的EBV血清阳性率较低[17]，这极大限制了贝拉西普在儿童肾移植受者中的应用。

3 儿童肾移植受者的激素减撤

激素的长期应用会引起高血压、血脂异常、骨质代谢异常和心血管疾病等诸多不良反应，特别是会对儿童的生长发育产生不利影响[18-19]。因此，近十几年来儿童肾移植受者的激素减撤一直是研究的热点。目前儿童肾移植中的激素减撤方案有3种：无激素或早期激素减撤、中期激素减撤和晚期激素减撤。其中无激素或早期激素减撤是指肾移植术后7 d内的激素减撤，目前该方案已获得多方肯定。研究表明，在采用免疫诱导治疗和基于他克莫司、 MPA的免疫维持治疗的情况下，无激素或早期激素减撤方案可显著改善患儿的生长发育状况，且不会增加排斥反应和移植物丢失的风险[20]。但需注意的是，激素在预防IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化等免疫性疾病复发方面具有潜在作用，因此在此类原发病复发高危儿童受者中施行激素减撤方案需慎重[21]。

4 儿童肾移植受者的免疫监测

免疫抑制剂在预防排斥反应的同时，也存在着骨髓抑制、肝肾毒性、增加感染及肿瘤风险等问题，因此在免疫抑制过度和免疫抑制不足之间实现个体化平衡至关重要[22-23]。然而，维持这一微妙的平衡对于临床移植科医师来说往往是一项艰巨的挑战，目前临床一般通过治疗药物监测对肾移植受者的免疫抑制治疗进行个体化调整[24]。然而由于儿童肾移植受者存在着较大的个体差异，获得治疗窗内的血药浓度并不总是能同时兼顾预防排斥反应和防治感染，因此，临床迫切需要对儿童肾移植受者的免疫抑制强度进行准确评估。目前已有多种潜在的诊断方法和生物标志物可用于儿童肾移植受者的免疫状态评估，如淋巴细胞亚群分析、供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）检测、细环病毒（torque teno virus，TTV）载量检测、γ-干扰素释放试验、CD4+T细胞内三磷酸腺苷含量检测以及病毒特异性T细胞检测等[25]。然而这些方法在儿童肾移植受者免疫监测中的作用还有待于进一步的研究来证实。

5 儿童肾移植受者的用药依从性管理

儿童肾移植受者的用药依从性一般较差，不依从率可达到30%～70%[26]，特别是儿童受者进入青春期后，与同龄人社会交往中的疏远感和差异感往往会造成焦虑和抑郁，进而影响服药的自我管理，青春期儿童的不依从率可达到低龄儿童的3倍[27]。儿童肾移植受者的用药不依从往往会导致免疫抑制不足，进而引起DSA的产生和排斥反应的发生。研究显示，依从性每降低10%，移植失败和受者死亡的风险就会增加8%[28]。用药不依从已成为继排斥反应和感染之后导致移植肾丢失的第三大原因，而影响儿童肾移植受者用药依从性的因素较多，包括受者年龄、认知功能、社会心理状况、药物不良反应、家庭功能和社会支持等[29-30]。针对这些因素，可根据儿童肾移植受者的具体情况采取如改善受者认知、加强心理支持、增加服药提醒、优化给药方案、鼓励家长参与等多种措施以提高儿童肾移植受者的用药依从性，从而使儿童顺利过渡到成人后的正常生活，并改善长期预后。

6 小 结

总之，在临床工作中应根据不同年龄阶段儿童肾移植受者的特点，有针对性地选择合适的免疫抑制剂并制定个体化的免疫抑制方案，同时需加强儿童肾移植受者的免疫监测，不断优化给药方案，以实现药物疗效与不良反应之间的平衡。此外，还应通过多种措施提高儿童肾移植受者的用药依从性，以改善儿童肾移植的长期预后。