乳腺癌囊性脑转移研究进展

张 磊 张 静 万冬桂

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

乳腺癌目前已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，积极防治乳腺癌的发生、发展可以有效降低全球癌症负担[1]，随着抗癌新药的不断出现，乳腺癌患者生存率在不断提高，但仍有15%～30%的乳腺癌患者会出现脑转移[2]。一旦发生脑转移则预后极差，激素受体阴性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）阳性、组织学分级高、从确诊乳腺癌到发生脑转移间隔时间短、确诊乳腺癌时年龄＜40 岁均为患者出现脑转移的危险因素[3]。乳腺癌脑转移瘤分为实性和囊性两类，临床以实体瘤多见，液化坏死后形成囊性转移瘤较为罕见，且其生物学特性较为特殊，给临床的诊治提出了更高的要求。本文基于文献对乳腺癌囊性脑转移作一综述，以期引起临床医师的重视，及时采取个性化治疗，最大程度改善患者预后。

1 临床特征

由于乳腺癌脑转移瘤生长迅速，中心血供较差，当转移瘤发生坏死液化后形成的囊性病变体积大于病灶总体积的50%时，即为囊性脑转移瘤，囊肿的形成机制尚不完全清楚，可能与液化坏死后的组织向肿瘤内聚集，并以一定形式扩张有关，也可能与血脑屏障的破坏和随后的水肿过程有关。囊性脑转移瘤体积大，肿瘤细胞主要分布在囊壁、瘤体内囊液较多是其最重要的特征[4]。乳腺癌囊性病变的发生率与年龄关系密切，当诊断为乳腺癌的年龄≤40 岁，发生脑转移的年龄≤45 岁时，囊性病变的风险增高[5]，故年轻乳腺癌患者应高频率随访复查以避免囊性病变的发生。此外，囊性瘤在颅内的分布也有一定的规律，Ebinu等[6]研究中共纳入73 个病例，117 个囊性病灶，结果显示常见的转移部位为额叶，其次为顶叶和小脑。国内相关研究也显示，颅内囊性瘤灶分布幕上区以额叶、顶叶为主，幕下区以小脑为主[7-8]，与外文文献报道一致。

2 诊断

乳腺癌囊性脑转移瘤所引起的症状与实体瘤相似，但因其瘤体更大，故症状更为严重，主要表现为头痛、恶心呕吐、头晕、共济失调、意识障碍、视觉障碍等，其机制与脑组织受压和神经损伤有关。对于乳腺癌脑转移瘤的诊断主要是依靠CT 和MRI，实体瘤以小瘤体、大水肿为特点，而囊性脑转移瘤有其自身的影像学特点，主要从囊壁、囊液和瘤周水肿3 个方面来判断分析。囊壁主要分为光滑型、粗糙型和结节型[7-8]，其在CT 上的影像学表现会因形态、厚度的不同以及钙化或结节的存在而呈现等密度或稍高密度影，囊液在CT 上表现为与脑脊液密度相似的影像，而在MRI检查中，T1 加权像（T1WI）为低信号，T2 加权像（T2WI）为高信号，增强扫描一般不会有强化。此外，瘤周水肿呈棕榈叶样或者指套样改变，也是囊性脑转移瘤的重要特征[9-10]。除CT 及MRI 检查外，也有文献报道神经内窥镜可用于囊性脑肿瘤的检查，其图像特点主要为血管呈网状或葱皮样的广泛增生[11]。依托乳腺癌患者颅脑CT 及MRI 检查，并结合相应临床症状，囊性转移瘤的诊断可基本明确，但在实际诊断过程中可采用多学科诊疗模式，因乳腺癌囊性脑转移患者往往病情复杂，以多学科专业人员为依托可有效整合医疗资源，为患者提供最佳诊断支持[12]。

3 治疗

3.1 手术

对于乳腺癌囊性脑转移患者，手术为传统的治疗手段，但是由于囊性转移瘤病灶较大，内有囊液，含有肿瘤细胞的囊壁较薄，一旦术中破裂，容易造成肿瘤转移和癌性脑膜炎，且乳腺癌患者多为女性，对手术耐受性差，这些因素都对手术造成了较大的困难[13]，Okuda 等[14]研发的一项新技术可有效改善囊壁切除不完全、手术难度大的弊端，即在手术过程中，先将囊肿内容物吸出，然后将自体纤维蛋白胶注入囊性瘤灶内部，使其整体固化，从而有利于肿块和囊壁的完整切除。对于乳腺癌囊性脑转移患者而言，虽手术风险和难度受到更多因素的影响，但经整体评估后，能耐受手术者仍应首选手术治疗，一方面手术可以快速减轻患者的临床症状，另一方面，由于36.3%的乳腺癌脑转移患者会出现激素受体和Her-2 状态的改变[15]，故手术对于明确脑转移瘤与乳腺原发肿瘤在受体状态及分子亚型上是否一致也具有重要意义。

3.2 全脑放疗

全脑放疗也是恶性肿瘤脑转移患者的常规治疗手段，即对全部脑实质行无差别照射，其有效率达60%[16]。Kim 等[17]回顾性研究表明，将全脑放疗作为晚期乳腺癌脑转移患者的初始治疗效果明显，可以有效提高患者的总生存期（overall survival，OS），然而全脑放疗也有较多的副作用，以脑水肿常见，此外还可能出现放射性脑损伤，降低免疫功能，严重影响患者的生活质量[18]，故应配合其他治疗方式以优化最终疗效。一般而言，乳腺癌囊性脑转移瘤患者并不推荐行全脑放疗，因为囊性病变体积较大且对放疗不敏感，但一项研究表明经全脑放疗后的囊性脑转移瘤患者与实体脑转移瘤患者在预后方面没有太大差异，只是囊性脑转移瘤瘤体缩小速度更慢[19]，故经综合评估后，全脑放疗可作为乳腺癌囊性脑转移患者的一种治疗选择。

3.3 立体定向穿刺联合伽马刀

立体定向穿刺联合伽马刀定位精准，副作用少，且考虑到了囊性病变的特点，是目前研究的热点，因囊性成分对放疗无反应性，加大放疗剂量可能会造成更多并发症，而减少剂量又可能达不到治疗效果，故先行穿刺引流再行伽马刀治疗，这样做的主要目的是减少瘤体体积，减轻临床症状，增强伽马刀疗效，可作为乳腺癌囊性脑转移患者治疗的优先选择。Higuchi等[20]研究显示立体定向穿刺结合伽马刀的治疗模式是治疗囊性转移瘤的有效方法，治疗结束后患者总体肿瘤控制率达76%，其中7 例乳腺癌患者平均OS达15 个月。郑宏伟等[21]研究显示，以立体定向穿刺结合伽马刀为治疗手段治疗囊性脑转移瘤，可以有效提高患者的中位生存时间和2 年生存率，且患者症状的总缓解率可达85.11%。贺选等[22]单用伽马刀治疗颅内囊变性转移瘤，发现其疗效与治疗实体瘤相似，患者中位生存时间可达15.3 个月，表明单用伽马刀治疗囊性转移瘤患者也可获益。此外，也有研究显示伽马刀主要适用于瘤体较小的病灶，且出现剂量相关性的副作用较多，而射波刀患者耐受性好，更适合于病灶较大的囊性转移瘤患者[23]。临床中，对于乳腺癌囊性脑转移患者可优先选用立体定向穿刺联合伽马刀的治疗方案，若病灶所在部位难以穿刺，可单行伽马刀治疗，若患者耐受性差、瘤灶体积大，也可考虑射波刀治疗。

3.4 内科治疗

由于血脑屏障和血脑肿瘤屏障的存在会阻碍化疗及靶向药物作用的发挥[24]，进而影响内科治疗方案的制订，但随着针对乳腺癌靶向和免疫治疗相关药物的出现，脑转移患者的预后已得到较大改善，当患者不能耐受放疗、转移瘤数目较多、瘤体颅内位置较深难以手术者应积极进行全身治疗。文献报道[13]囊性脑转移瘤的治疗方案为尼莫司汀配合长春新碱或甲氨蝶呤、阿糖胞苷联合地塞米松，替莫唑胺也可供选择，化疗药物配合Ommaya 囊置入术行囊内化疗可提高客观有效率及患者耐受性[25]。对于乳腺癌患者来说，囊性脑转移临床相对少见，缺乏相关临床研究，治疗方面可参照实体瘤，即以分子分型为基础，相应地选用靶向、化疗、内分泌治疗等。研究显示Her-2 阳性的乳腺癌患者脑转移的发生率最高[26]，相应的囊性病变风险也增高，曲妥珠单抗可以有效治疗Her-2 阳性乳腺癌，但其在颅内的作用尚不清楚，而拉帕替尼联合卡培他滨可能是更好的选择[27]。也有研究显示吡咯替尼联合卡培他滨治疗Her-2 阳性转移性乳腺癌患者的总有效率和无进展生存时间均优于拉帕替尼联合卡培他滨[28]。三阴性乳腺癌颅内转移的风险也很高[29]，且由于侵袭性强，瘤灶易缺血而易发生囊性病变，常规化疗对其疗效有限，但He 等[30]开发的一种血脑屏障穿透性两亲聚合物-脂质纳米粒子系统，能够有效递送化疗药物至脑内，提高化疗药物浓度来治疗三阴性乳腺癌颅内病灶。此外，阿替利珠单抗、帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂也展现出良好的治疗前景[31]。激素受体阳性、Her-2 阴性的患者一般不会出现脑转移，一旦出现颅内转移病灶，除常规内分泌治疗外，可联合应用CKD4/6 抑制剂，其颅内临床受益率可达25%，平均无进展生存期为4.4 个月[32]。此外，与实体转移瘤相同，囊性转移瘤也为富血供肿瘤，血管内皮生长因子往往高表达，贝伐珠单抗联合卡铂的治疗方案对各亚型乳腺癌颅内病灶均有较好的反应性[33]。对于乳腺癌囊性脑转移患者应以分子分型为基础制订不同的治疗方案，但由于该病内科治疗难度较大，同时临床缺乏相关循证医学证据，对于多线治疗仍失败的患者可考虑姑息治疗或参加新药临床研究。

4 预后

有研究显示发生脑转移的乳腺癌患者的预后与乳腺癌分子分型有关，三阴性乳腺癌患者中位OS 为3.2 个月；Her-2 阴性的luminal B 型患者中位OS 为3.9 个月；luminal A 型患者中位OS 为7.1 个月；Her-2过表达型患者中位OS 为12.1 个月；Her-2 阳性的luminal B 型患者中位OS 为15.4 个月[34]。而乳腺癌囊性脑转移患者不论分子亚型如何，预后均很差，若不加用任何干预措施，其中位生存期仅为1～3 个月，而经积极治疗后，2 年生存率也仅为26.2%，这可能与囊性病灶体积较大有显著关系[35-36]。由于乳腺癌囊性脑转移患者较实体脑转移患者预后更差，临床医师应指导患者积极随访复查，一旦发现问题及时干预可一定程度上改善预后。

5 小结

乳腺癌囊性脑转移临床少见，但其肿瘤病灶常进展较快，相比实性转移瘤预后更差，而且一旦出现神经系统症状，则已发展到晚期，故应引起足够重视。对于三阴性或Her-2 阳性的高复发风险的乳腺癌患者应每半年至一年行头颅CT 或MRI 检查，以期早发现、早治疗。鉴于囊性脑转移瘤的特殊性，应优先选择手术或立体定向穿刺联合伽马刀的治疗方案，以最大程度控制病灶进展，难以手术或放射治疗的患者应积极进行全身治疗，并结合患者情况制订个体化方案，以最大可能延长患者生存期，改善生活质量。