回阳益心膏贴敷神阙穴辅助治疗慢性心力衰竭的规格标准化研究

陈恩妮，吴杰毅，谭晓慧，陈全娣，刘俊艳，吴 辉，周 丹

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种心血管疾病的最终结果，近年来CHF治疗领域取得了长足的进展，但CHF病人的病死率和再住院率仍居高不下[1]。据估计，全球成年人心力衰竭患病率为1%～3%，约6 430万例心力衰竭病人，而我国的心力衰竭患病人数约为890万例[2-4]。作为一种慢性进展性疾病，CHF治疗的重点更多在于缓解症状，而非治愈[5]。中医适宜技术由于其“简、便、廉、验”的特点，逐渐得到了CHF症状管理领域的重视[6]。中药穴位贴敷是药物经皮吸收并刺激穴位以发挥药理作用、治疗疾病的外治法[7]，在辅助治疗CHF方面已有相关的循证医学证据的支持[8]。回阳益心膏是由广州中医药大学第一附属医院心血管内科基于多年临床实践所研发的特色外用膏剂，是用于辅助治疗CHF的特色中医外治技术。前期研究表明，回阳益心膏穴位贴敷联合常规西药治疗可改善主观症状及客观生理指标，从而提高病人的生活质量[9-10]。但目前针对CHF穴位贴敷规格的标准化研究仍有待探索[6]。因此，本研究拟分析不同规格的回阳益心膏贴敷神阙穴对CHF病人的疗效差异，以期为完善该药的研发及应用标准化提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月—2022年3月在广州中医药大学第一附属医院心血管内科住院的107例CHF病人为研究对象。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[10]中CHF诊断标准；②NYHA 心功能分级Ⅰ～Ⅳ级；③年龄≥18岁；④有基本的沟通能力；⑤知情同意、签署同意书并自愿参与本研究者。排除标准：①高血压急症、急性心力衰竭、急性心肌梗死、严重心律失常者；②合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、重度营养不良、造血系统疾病、糖尿病、传染病活动期、严重精神障碍无法交流者；③妊娠或哺乳期妇女；④神阙穴的皮肤存在破损、过敏、感染或过敏、瘢痕体质者。剔除或中止标准：①依从性差，或已纳入其他临床试验，且合并使用可能会影响本研究治疗措施者；②试验数据或资料存在缺失者；③出现肝肾功能进行性损害、严重皮肤过敏及其他的严重不良反应，中止研究者。

因膏剂规格差异的特殊性而无法对研究实施者及病人设盲，本研究为减少偏倚，按照随机数字表法，在其中随机选取一个数字并往后连续取107个随机数，将随机数除以组数3，按余数0、3、6分组，若各组样本量不均衡，则继续往后选取随机数直至各组均衡。研究人员将依次抄下随机数字及分组信息，装入不透光的信封内密封保存，并按照病人住院就诊顺序依次发放信封，病人按信封提示分别进入对照组(35例)、试验A组(37例)、试验B组(35例)。研究实施过程中疗效评价人员与数据分析人员均不知晓病人分组情况。3组病人性别、年龄、美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。本研究经广州中医药大学第一附属医院伦理委员会审批通过，伦理批准号：ZYYECKYJ[2020]081。

表1 3组CHF病人一般资料比较

1.2 治疗方法 ①对照组：参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[11]给予常规的西医基础治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等，参照国家规划教材《内科护理学》第6版[12]密切监测生命体征、出入量、用药不良反应等和体位管理、饮食指导、运动指导等常规护理。②试验A组：在常规药物治疗与护理的基础上给予回阳益心膏(常规规格[10]：直径1.5 cm，厚1.5 cm)贴敷神阙穴，每次贴敷4 h，每日1次，以7 d为1个疗程。③试验B组：在常规药物治疗与护理的基础上给予回阳益心膏(试验规格：直径3.5 cm，厚1.5 cm)贴敷神阙穴，每次贴敷4 h，每日1次，以7 d为1个疗程。

1.3 观察指标 ①中医证候评分：参照2002年《中药新药临床研究指导原则》(第1版)[13]中的“中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则”制定。中医证候评分依据临床症状的严重程度分别评定为无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)及重度(6分)，评分越低说明症状程度越轻。中医证候评分分别于干预前后给予评定。②匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)：由BUYSSE等[14]编制，刘贤臣等[15]汉化修订，包含入睡时间、睡眠时间、睡眠质量、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物应用及日间功能障碍7个维度18个条目。采用Likert 4级评分法，得分范围为0～21分，得分越高说明睡眠质量越差。PSQI分别于干预前后给予病人自评。该量表Cronbach′s α系数为0.867。③简明健康调查量表(the Mos 36-item Short Form health survey,SF-36)：由Brazier等[16]编制，李鲁等[17]汉化修订，包含生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康8个维度36个条目。量表采用极差变换法，得分越高说明生活质量越好。SF-36分别于干预前后给予病人自评。该量表Cronbach′s α系数为0.761。

1.4 安全性评价 在治疗期间及治疗后记录病人出现脐周皮肤瘙痒、潮红、皮疹、破损、疼痛、肿胀等不良反应的出现时间、严重程度、处理措施等。

1.5 质量控制方法 本研究由4名心血管内科护士共同实施。广州中医药大学第一附属医院已构建较为完善的中药穴位贴敷技术的标准化实施流程，研究者在试验开展前已遵照标准化流程已对4名实施者进行穴位定位、中药穴位贴敷等相关的培训及考核，以减少偏倚。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。定量资料经正态性检验不符合正态分布者采用中位数和四分位数间距[M(P25,P75)]进行统计描述；多组组间得分比较采用Kruskal-Wallis检验，采用Bonferroni法进行多重比较；组内前后得分比较采用Wilcoxon检验。定性资料采用例数、百分比(%)表示，采用χ2检验进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候评分 治疗前3组病人中医证候评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后3组病人中医证候评分差异有统计学意义(H=14.321,P<0.001)；多重比较结果显示，试验B组与对照组中医证候评分比较差异有统计学意义(P<0.001)；试验B组与试验A组以及试验A组与对照组的中医证候评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。3组病人治疗前后中医证候评分比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。见表2。

表2 3组病人治疗前后中医证候评分比较[M(P25,P75)] 单位：分

2.2 PSQI评分 治疗前3组病人PSQI评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；多重比较结果显示，试验A组与对照组PSQI评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；试验B组与试验A组以及试验A组与对照组PSQI评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后3组病人PSQI评分比较差异有统计学意义(H=14.008,P=0.001)；多重比较结果显示，试验B组与对照组PSQI评分比较差异有统计学意义(P=0.001)；试验B组与试验A组以及试验A组与对照组PSQI评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。3组病人治疗前后PSQI评分比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。因3组病人治疗前PSQI评分不具有可比性，进一步比较治疗前后PSQI评分的差值，差异有统计学意义(P<0.01)；多重比较结果显示，试验B组与试验A组治疗前后PSQI评分差值比较差异有统计学意义(P=0.003)；试验A组、试验B组与对照组治疗前后PSQI评分的差值比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 3组病人治疗前后PSQI评分比较[M(P25,P75)] 单位：分

2.3 SF-36评分 治疗前3组病人SF-36评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后3组病人SF-36评分比较差异有统计学意义(H=13.699,P=0.001)；多重比较结果显示，试验B组与对照组SF-36评分比较差异有统计学意义(P=0.001)；试验B组与试验A组以及试验A组与对照组的SF-36评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。3组病人治疗前后SF-36评分比较差异均有统计学意义(均P<0.001)。见表4。

表4 3组病人治疗前后SF-36评分比较[M(P25,P75)] 单位：分

2.4 安全性评价 3组病人在试验过程中均无不良反应发生。

3 讨论

3.1 中医学对CHF的认识 在中医学理论中CHF最早可追溯到《金匮要略·水气病脉证并治》中的“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”。其病机多为本虚标实，以心阳亏虚或兼心阴亏虚为本，瘀血水湿痰饮为标，治法治则以益气、活血、利水、养阴、化痰及温阳为主[18]。回阳益心膏是岐黄学者、国家中医临床研究基地(心力衰竭病)负责人、广州中医药大学第一附属医院冼绍祥教授在30余年的CHF中医诊疗、科研工作中根据其 “气虚血瘀水停”总病机和益气活血利水治法基础上所研发的特色外用制剂[19]，由巴戟天、淫羊藿、细辛、毛冬青等药物调配而成，具有温通心肾、回阳固本、活血利水等功效[9]。前期研究已初步验证回阳益心膏穴位贴敷临床疗效及且安全性[9-10]，但其不同规格的量效关系尚不明确。基于此，本研究在CHF病人常规用药、护理过程中加用不同规格的回阳益心膏进行神阙穴贴敷，观察常规规格与试验规格的回阳益心膏对CHF病人的疗效差异，区别于既往研究仅单纯观察穴位贴敷对CHF的疗效影响。

3.2 试验B组规格的回阳益心膏贴敷神阙穴可增强疗效 本研究结果显示，在常规的西医药物治疗及护理的基础上，采用试验规格的回阳益心膏贴敷神阙穴，能够产生更明显的疗效。治疗后试验A组、试验B组病人中医证候、PSQI及SF-36评分均优于治疗前(均P<0.001)；治疗后试验B组病人中医证候评分、SF-36评分及PSQI评分均优于对照组(均P<0.01)。究其原因，穴位贴敷使回阳益心膏直接作用于人体的特定穴位，利用药物直接刺激相应的穴位与经络以平衡阴阳、畅通气血，从而改善病人的睡眠质量；同时，更大规格的贴敷药物又通过透皮吸收直接进入血液循环，避免了肝脏首过效应的影响，增强回阳益心膏益气回阳、活血利水之效[20]，减少呼吸困难、咳嗽、水肿等不适症状，提高其生活质量。此外，也可能与本研究选取了神阙穴作为治疗穴位有关。神阙穴又名脐中、气舍、命蒂，神阙穴通过奇经八脉与人体十二正经相连，联系全身各部，可在脐全息图对应的身体结构部位施以治疗[21]。神阙穴不仅是人体腹壁皮肤最薄弱之处，最有利于贴敷药物的渗透吸收，而且作为奇经八脉与十二正经的“枢纽”，沟通人体五脏六腑、四肢百骸，于此处贴敷回阳益心膏，能够帮助药物直接归经[22]，加之试验规格的贴敷药物规格增大、药量增多，进一步促进药效的提升。从现代医学角度而言，其作用机制可能与抑制交感神经兴奋、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、缓解氧化应激、延缓心脏重构进展等多方面相关，今后需进一步加以验证[23]。

3.3 本研究的局限性与展望 本研究为单中心研究且在样本代表性、观察时间、观察指标等方面存在一定的不足，回阳益心膏穴位贴敷的量效关系及其作用机制有待进一步探究。因此，未来应开展多中心、大样本、多维度评价的随机、安慰剂对照试验进一步分析回阳益心膏贴敷神阙穴辅助治疗CHF的多层次、多靶点、多通路疗效机制，并完善其穴位贴敷方案，以期实现治疗方案的标准化与治疗效果的最大化。

综上所述，直径3.5 cm、厚1.5 cm的回阳益心膏贴敷神阙穴辅助治疗CHF能够有效改善病人的临床症状、睡眠质量，提高其生活质量且无不良反应，提示需重视穴位贴敷用药规格与疗效的关系。