真实世界丹参川芎嗪注射液治疗老年患者的用药特征研究

肖文丽 吕 健 谢雁鸣 孙粼希 高 阳 张 莹 杨云云

(1 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京，100700； 2 中国中医科学院西苑医院，北京，100091； 3 中国人民大学统计学院，北京，100872)

近年来，我国老龄化进程加快，老龄化问题日趋严重，政府和学术界对老龄化的研究与关注也日益加强[1]。由于老年人群机体功能及免疫功能降低，冠心病危险因素增加，较青中年人群更易形成血栓及继发凝血系统的变化[2]，因此，老年人心脑血管疾病的发病风险不断增高。

丹参川芎嗪注射液是中药复方制剂，主要成分为盐酸川芎嗪和丹参素，其中丹参素是从丹参中分离出来的水溶性化合物，是最具药理活性的药物之一[3]。盐酸川芎嗪是川芎嗪的盐酸盐，具有活血化瘀功效，作为二者的联合制剂，丹参川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、降低血液黏度、改善微循环及消除血瘀的作用[4]。丹参川芎嗪注射液说明书中规定其主要用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性心血管疾病，临床上广泛用于治疗高血压、冠心病、心力衰竭、脑梗死等心脑血管疾病[5-10]。本研究选取全国23家三级甲等医院信息系统(Hospital Information System,HIS)12 888例使用丹参川芎嗪注射液老年患者(65岁以上)的住院信息，探究老年人群在真实世界中使用丹参川芎嗪注射液的临床用药特征，推进临床合理用药，提高用药规范性，按照临床用药安全、有效、经济的原则，进一步提高医疗质量，为前瞻性研究提供参考，为研究的进一步深入提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型HIS数据库，选取2006年10月1日至2015年12月30日全国23家三级甲等医院HIS数据库中12 888例使用丹参川芎嗪注射液的老年患者信息，分析内容包含患者的一般信息、诊断信息及医嘱记录。本研究所涉及的伦理问题均通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审批(伦理审批号：2011，No.11)。

1.2 数据标准化与规范化 本数据来源于全国23家三级甲等医院，来源广泛。但各家医院所采用的标准可能有所不同，为了便于分析，本研究对数据进行标准化处理。西医诊断疾病病名参照国际疾病分类标准编码ICD-10及西医《内科学》[11]第八版教材，医嘱用药信息参照《中华人民共和国药典》[12]，剔除表格中的错误和重复数据。

1.3 分析内容 本研究基于老年患者入院基本信息表，简单描述患者的年龄、性别、职业和入院方式等，通过分析患者的诊断信息和医嘱记录，对老年患者疾病分布、丹参川芎嗪注射液的单次用药剂量、给药途径、用药疗程和合并用药等进行分析。

1.4 统计方法 本研究利用基本数据描述方法，采用Excel 2007辅助作图，合并用药关联分析采用Apriori建立模型，Clementine 12.0进行关联分析。

2 结果

2.1 使用丹参川芎嗪注射液老年患者基本住院信息

2.1.1 患者一般信息 使用丹参川芎嗪注射液的12 888例老年患者中，65～75岁6 409例(49.72%)分布最多。其中，平均年龄是75.08岁，中位数75岁。男60.33%，女39.67%，男多于女。见表1。

表1 12 888例老年患者年龄段分布

2.1.2 患者住院基本信息特征 患者多以门诊(75.35%)入院，入院病情主要表现为一般(89.56%)，入院科室多数为心血管内科(20.87%)、普通外科(10.43%)、老年病科(9.09%)、神经内科(7.27%)等。平均住院20.49 d，最短住院1 d，最长住院364 d，住院15～28 d(35.98%)最多。住院费类别以医保居多(64.42%)，住院总费用常为0～5000元、10 000～20 000元。

2.2 老年患者使用丹参川芎嗪注射液治疗的疾病分布 基于HIS数据库信息发现，临床上使用丹参川芎嗪注射液频数最多的疾病为：高血压(15.66%)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(14.19%)、恶性肿瘤(9.78%)及脑梗死(8.07%)等，与指南规定主要适应证基本符合。见表2。

表2 老年患者使用丹参川芎嗪注射液治疗的疾病分布

2.3 真实世界丹参川芎嗪注射液使用分析

2.3.1 单次使用剂量 丹参川芎嗪注射液说明书规定的用法用量为：静脉滴注，用250～500 mL生理盐水或用5%～10%葡萄糖注射液稀释，每次剂量为5～10 mL。根据HIS数据库中12 041条有效记录统计，老年患者单次使用剂量为10 mL(88.88%)以上最多，多数剂量超过指南推荐剂量，这说明临床上使用丹参川芎嗪注射液的老年患者单次剂量普遍存在超标准的情况。见表3。

表3 丹参川芎嗪注射液单次用药剂量

2.3.2 给药途径 给药途径均以静脉滴注为主，完全符合说明书用法规范。

2.3.3 用药疗程 对使用丹参川芎嗪注射液老年患者的用药天数进行分析，用药疗程在1～3 d者共9 019例(71.70%)，为大多数，其中28 d及以上只有6例，用药疗程较短。

2.4 治疗结局 使用丹参川芎嗪注射液治疗的老年患者中，结局为好转的有7 325例，占56.84%，结局为治愈的有3 879例，占30.10%。

2.5 丹参川芎嗪注射液联合用药种类的频数分布 通过对12 888例患者用药记录分析发现，中药合并用药种类621种。常见的中药联合用药种类为便秘舒胶囊1 582例(12.27%)、复方甘草1 277例(9.91%)、四磨汤口服液1 202例(9.33%)等，西药合并用药共1 385种，常见的西药联合用药种类为氯化钾缓释片4 375例(33.95%)、阿司匹林肠溶片4 344例(33.71%)、左卡尼汀注射液4 313例(33.47%)等。见表4。

表4 丹参川芎嗪注射液联合用药名称的频数分布情况

2.6 丹参川芎嗪注射液联合用药类别频数分布 常联用中药类别为活血化瘀剂、清热解毒剂、解表剂等，其中活血化瘀剂7 406例(57.46%)，占比最多。常联用西药类别为抗生素类药、抗凝溶栓及抗血小板药、维生素类药等，其中占比最多的为抗生素类药8 315例(64.52%)。见表5。

表5 丹参川芎嗪注射液联合用药类别频数分布

2.7 丹参川芎嗪注射液联合用药药理类别关联规则分析 丹参川芎嗪注射液临床常与多种中药联用，活血化瘀剂、清热解毒剂以及解表剂联合使用较多。见图1。在与西药联合使用时，抗生素类药、抗凝溶栓及抗血小板药、维生素类药等联合使用较多。见图2。

图1 丹参川芎嗪注射液联合中药类别关联规则网络

图2 丹参川芎嗪注射液联合西药类别关联规则网络

2.8 丹参川芎嗪注射液联合2种药物关联规则分析

2.8.1 丹参川芎嗪注射液联合2种药物关联规则分析 在联合2种用药中，常与丹参川芎嗪注射液联合使用的中药组合有复方甘草+便秘舒胶囊、四磨汤口服液+便秘舒胶囊、速效救心丸+麝香保心丸等，其中，使用频率最高的为复方甘草+便秘舒胶囊，支持度为2.84%。见表6。常与丹参川芎嗪注射液联合使用的西药组合有维生素+氯化钾缓释片、胰岛素+氯化钾缓释片、肝素钠注射液+氯化钾缓释片等，其中，使用频率最高的为维生素+氯化钾缓释片，支持度为18.8%。见表7。

表6 联用2种中药关联规则分析(%)

表7 联用2种西药关联规则分析(%)

2.8.2 丹参川芎嗪注射液联合2种药物类别关联规则分析 在联合2种用药中，常与丹参川芎嗪注射液联合使用的中药类别组合有清热解毒剂+活血化瘀剂、祛痰剂+活血化瘀剂、补益剂+活血化瘀剂等。其中，使用频率最高的为清热解毒剂+活血化瘀剂，支持度为12.04%。见表8。常与丹参川芎嗪注射液联合使用的西药类别组合有抗凝溶栓及抗血小板药+抗生素类药、维生素类药+抗生素类药、维生素类药+抗凝溶栓及抗血小板药等，其中，使用频率最高的为抗凝溶栓及抗血小板药+抗生素类药，支持度为43.6%。见表9。

表8 联用2种中药类别关联规则(%)

表9 联用2种西药类别关联规则(%)

3 讨论

本研究数据来源于全国23家三甲医院HIS数据库12 888例老年患者的住院信息，由于信息的庞杂与离散性，若是仅基于频数及百分率描述，则只能显现其表面的规律，无法深入分析其联合用药规律，因此，有必要使用关联规则算法，从大量数据中发现多个变量之间的关系，关联规则的强度是由支持度和置信度度量的[13-15]。Apriori算法是关联规则的经典算法，Apriori算法架构简单，易于理解，可精准描述药品变量间相互影响的复杂关系，确保关联规则结果的客观性和准确性[16-18]。本研究利用Apriori算法研究12 888例老年患者的临床信息，通过分析老年患者联用丹参川芎嗪注射液的频繁用药组合，挖掘出丹参川芎嗪注射液临床联合用药特征，为老年患者临床用药提供了多种依据和参考。

3.1 丹参川芎嗪注射液在老年患者中的一般使用情况 随着现代社会高速发展，我国老龄化的进展加快，预估至2050年我国老年人口将达到25%，届时将给经济社会的发展带来严重负担[19]。老年人群由于生理功能下降，各器官系统功能逐渐降低，体质逐渐衰弱，对疾病的抵抗能力大大低于正常人群，各种慢性疾病的患病率也不断升高，我国老年人群高血压患病率在10年内从44.9%上升至54.9%[20]。且老年人生理功能下降及代谢水平较慢，血脂、血糖、血压等危险因素控制不佳，导致老年人心脑血管疾病发病率呈现不断增加的趋势[21]。同时由于老年人胃肠功能减退，机体对营养的吸收有限，因而老年人广泛存在营养不良及胃肠功能紊乱的问题[22]。本研究发现与丹参川芎嗪注射液联用最多的为便秘舒胶囊，说明老年人胃肠功能减退。本研究结果还表明，老年患者使用丹参川芎嗪注射液常联合中药活血化瘀剂及西药抗凝溶栓及抗血小板药，说明老年人群的心脑血管疾病患病率较高，联合中药祛痰剂、清热解毒剂及西药抗生素类药等说明老年人生理功能低下，抵御外邪的能力较低，易发生炎症感染，而联合中药益气扶正剂及西药维生素、营养支持药等则说明老年人体质虚弱，需要额外补充营养来满足机体的需要。

基于HIS数据库信息发现，临床上使用丹参川芎嗪注射液老年患者疾病诊断主要为高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤及脑梗死等，说明老年患者心脑血管疾病发病率较高，使用丹参川芎嗪注射液老年人群疾病的诊断基本符合指南推荐。通过HIS数据库信息发现，患者治疗结局为好转为56.84%，治疗结局为治愈为30.10%。说明丹参川芎嗪注射液在治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤及脑梗死等方面具有良好的临床疗效。同时，早有研究证明丹参川芎嗪注射液可扩张小动脉、解聚已聚集血小板，松弛血管平滑肌，舒张血管，促进血液循环，消除血瘀，可用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病[23-24]。有报道发现在脑肿瘤转移过程中，放疗时同步使用丹参川芎嗪注射液，可减少肿瘤组织乏氧细胞，增强放疗效果[25]。还有研究表明，在急性脑梗死发作之后，患者脑部神经细胞受损，导致脑部微血栓的形成，引起脑循环的异常，丹参川芎嗪注射液可改善微循环，消除血瘀，改善患者神经功能,保护脑细胞,在脑梗死疾病方面有积极治疗作用[26-28]。因此，在治疗老年患者冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死和恶性肿瘤等疾病方面，丹参川芎嗪注射液有良好的临床疗效。在治疗这些疾病时，可根据患者身体情况，酌情使用丹参川芎嗪注射液，以取得更优疗效。

3.2 老年患者使用丹参川芎嗪注射液注意事项 在丹参川芎嗪注射液的说明书中，用法用量规定为单次剂量5～10 mL。本研究真实世界数据库中老年患者使用丹参川芎嗪注射液单次剂量多在10 mL以上，超过指南推荐剂量，这说明临床上老年患者使用丹参川芎嗪注射液单次剂量存在超标准使用情况。由于老年人生理功能的大幅下降，免疫力减退，脏腑功能的逐渐衰退导致机体对摄入药物的敏感性降低，耐药性发生改变。但丹参川芎嗪注射液在投入市场之前，经过了大量基础研究和临床试验，所推荐的剂量是经过安全性验证、具有科学依据的，临床医师在超剂量使用丹参川芎嗪注射液时，可能会带来严重的药物不良反应，如肝肾损害等，因此，临床医生在使用丹参川芎嗪注射液时应慎重考虑剂量问题，严格按照标准用量，注意患者的获益及风险。最近，冯家伟等[29]纳入使用丹参川芎嗪注射液出现不良反应的患者59例，其中60岁以上出现29例(49.16%)。而孙振青等[30]纳入376例使用丹参川芎嗪注射液出现药物不良反应的患者，其中49.73%为60岁以上老年人，剂量为10 mL的共330例，但使用15 mL的39例，20 mL的7例。这说明在临床上使用丹参川芎嗪注射液后出现不良反应的患者主要为老年患者，但并没有直接说明使用丹参川芎嗪注射液的老年患者出现药物不良反应是由于剂量超标准导致。因此，临床医师在使用丹参川芎嗪注射液时，特别是针对老年患者，应当特别注意，一旦发生药物不良反应，应立即停药，并给予处理。临床医师在使用丹参川芎嗪注射液时，应酌情考虑剂量，因人制宜，具体情况具体分析，这也对临床医师用药提供了参考，为优化临床治疗方案提供借鉴。

3.3 丹参川芎嗪注射液合并用药关联分析 关联规则分析结果显示，常与丹参川芎嗪注射液联用的中药种类主要为活血化瘀剂、祛痰剂以及清热解毒剂。丹参川芎嗪注射液联合西药中，联合应用频率较多的西药为抗凝溶栓及抗血小板药、抗生素类药、维生素类药等。关联规则分析显示，真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗老年人群联合用药主要包括：1)在活血化瘀剂联用的基础上，常和清热解毒剂、祛痰剂、补益剂、解表剂、泻下剂等联合使用；2)在抗生素类药联用的基础上，常与抗凝溶栓及抗血小板药、抑酸药和维生素类药等联合使用；3)在抗凝溶栓及抗血小板药联用的基础上，常与抗生素类药、维生素类药、用于心血管疾病的其他药物等联合使用。

本研究结果显示真实世界中丹参川芎嗪注射液治疗的老年患者常合并有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、恶性肿瘤等，这些都符合丹参川芎嗪注射液的功效及药理作用。

3.4 丹参川芎嗪注射液临床用药基本符合指南推荐 丹参川芎嗪注射液临床上常用于心脑血管疾病的治疗，临床上常联合活血化瘀剂及抗血小板类药物使用，临床疗效得到广泛认可，得到《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》《丹参川芎嗪注射液临床应用专家共识》等推荐[3]。在第2版《冠心病合理用药指南》中，丹参川芎嗪注射液在冠心病治疗中的作用也得到广泛认同。本研究结果与指南及专家共识一致，同时，本研究是针对使用丹参川芎嗪注射液的老年患者，基于老年人生理功能逐渐衰退以及易受病邪侵害的特点，因此，老年患者使用丹参川芎嗪注射液，在联合活血化瘀及抗血小板药物的同时，有必要结合清热解毒剂及抗生素类药消除感染，联合益气扶正剂及维生素、营养支持药补充营养。

3.5 本研究的优势与不足 本研究基于HIS真实世界数据库中全国23家三级甲等医院12 888例老年患者信息，临床入院患者信息具有真实性、可靠性，诊疗过程详尽，样本量巨大，为开展真实世界研究提供了科学依据。

但本研究HIS数据库中存在部分数据缺失的情况，在此基础上的分析，可能导致结果的偏倚，而且HIS数据库本身不可避免存在混杂、错误等问题，且本研究属于回顾性分析，无法对患者信息进行更深入、更全面地挖掘，基于其本身的局限性，可能导致结果存在偏倚。

综上所述，在治疗老年患者时，丹参川芎嗪注射液等活血化瘀剂广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死和恶性肿瘤等疾病，在临床合并中药治疗时，常与药理作用相似的药物联合使用，可舒张血管、消除血瘀。但丹参川芎嗪注射液联合用药的安全性、规范性，还需要进一步深入研究，临床医师在使用丹参川芎嗪注射液时，应详细了解患者病情，考虑患者的获益及风险。